硫酸羟氯喹治疗肺表面活性蛋白C基因突变致婴儿间质性肺病1例并文献复习

刘 靖 祁媛媛 洪 达 王立波 钱莉玲

·论著·

硫酸羟氯喹治疗肺表面活性蛋白C基因突变致婴儿间质性肺病1例并文献复习

刘 靖 祁媛媛 洪 达 王立波 钱莉玲

目的 报道硫酸羟氯喹治疗肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突变致婴儿间质性肺病的疗效，提高对该病诊断和治疗的认识。方法 总结分析1例SFTPC突变致婴儿间质性肺病的临床特点、诊断过程和硫酸羟氯喹的疗效，并进行文献复习。结果 患儿女，2月龄，因“生后反复咳嗽伴气促2个月”于2015年9月9日就诊。患儿在新生儿期即发生呼吸窘迫，持续无法离氧。影像学示肺部渗出，病原学检查均阴性，常规抗感染治疗无效，否认肺部疾病家族史。基因检测发现SFTPC基因外显子4有1个杂合错义突变位点(c.T337C:p.Y113H)，目前尚无报道。患儿13月龄时开始硫酸羟氯喹治疗，治疗6个月后，呼吸窘迫、生长发育情况和胸部CT影像学表现明显改善。在PubMed、Web of Science、中国知网、维普数据库和万方数据库中检索SFTPC基因突变的间质性肺病，检索时间均从建库至2016年12月1日，共检索到相关文献12篇，均为英文文献。总结包括本文1例患儿在内的51例SFTPC基因突变致间质性肺病病例使用硫酸羟氯喹的治疗情况，随访0.3～15.8年，其中单用硫酸羟氯喹治疗的有12例，均取得良好疗效，未提及或未发现药物不良反应；全身糖皮质激素合用硫酸羟氯喹治疗39例，33例(84.6%)有效，2例(5.1%)无改善，4例(10.3%)恶化(1例死亡)。结论 对于SFTPC基因突变的婴儿间质性肺病，早期发现和早期诊断很重要，及早使用硫酸羟氯喹治疗可以改善临床症状、体征和生长发育情况，减少终末肺的发生。

表面活性蛋白C； 基因； 突变； 婴儿间质性肺病； 硫酸羟氯喹

1 病例报告

患儿女，2月龄，因“生后反复咳嗽伴气促2个月”于2015年9月9日至复旦大学附属儿科医院(我院)呼吸科就诊。

患儿生后第7 d起即因反复咳嗽、气促需持续低流量吸氧(1 L·min-1)，两次诊断为“肺炎”，先后于我院新生儿科和当地另一医院住院治疗。

患儿系G1P1，母亲孕期有先兆流产，40+4周顺产，出生体重3 300 g，羊水清，1和5 min Apgar评分均为10分，母乳喂养。父母否认近亲结婚、遗传性疾病史，父亲有肺结核病史，已治愈。

入院查体：体重4.1 kg，神志清楚，反应可。呼吸频率48·min-1，吸气性三凹征，鼻导管吸氧1 L·min-1， SpO20.92左右，两肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿罗音。心音有力，律齐，未闻及明显杂音，心率150·min-1。腹平软，肝肋下2 cm，脾肋下未及。四肢肌力、肌张力可。前囟平软，颈软无抵抗。

辅助检查：血常规WBC 15.5×109·L-1，L 0.37，N 0.49，M 0.06，ESO 0.08，PLT 604×109·L-1，RBC 4.2×1012·L-1，Hb 118 g·L-1，CRP<8 mg·L-1。尿、粪常规和肝、肾功能未见异常。2次痰呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体和腺病毒均阴性，痰培养草绿色链球菌3+，无嗜血杆菌生长，外院查血TORCH阴性，血G试验、GM试验(上海新培晶医学检验所检测)未见异常，血、尿CMV-DNA低于检测下限。血细胞免疫功能CD分型，血清免疫球蛋白Ig测定，补体CH50、C3、C4均未见异常，FISH基因检测排除DiGeoge综合征。动态心电图未见异常。心脏彩超示卵圆孔未闭(直径3.9 mm)。外院胸部CT示双肺炎症。同位素肺吸入检查未见因吞咽障碍和胃食管反流所致的肺吸入，上消化道钡餐造影未见异常。

患儿经过常规抗感染治疗后咳嗽、气促仍不能缓解，不能离氧，纳奶差，中度营养不良，予鼻饲喂养。因考虑到呼吸窘迫和低氧血症不能用呼吸道感染、心肺发育不良、免疫缺陷、肺吸入、胃食管反流和气管食管瘘等解释，重读外院胸部CT显示为两肺弥漫性磨玻璃样改变，故建议进行肺遗传相关基因检测。

2015年9月18日(患儿3月龄时)用EDTA抗凝管采集患儿全血2 mL，提取基因组DNA，以基因panel的形式行二代测序。panel共包含230个候选基因，主要与低氧性呼吸衰竭和低氧耐受相关，表面活性物质相关基因SPTPB、SPTPC和ABCA3等包含在内。结果显示，患儿SFTPC基因外显子4有1个杂合错义突变位点c.T337C:p.Y113H。未检测到肺囊性纤维化和肺泡巨噬细胞清除能力异常引起的肺泡蛋白沉积症、抗胰蛋白酶缺乏症、肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位和原发性纤毛运动障碍等肺部疾病的相关基因突变。患儿父母测序验证未发现该变异位点，为新发变异。行该变异基因的功能验证为致病基因。诊断SFTPC基因缺陷致婴儿间质性肺病。

2 硫酸羟氯喹治疗经过

对SFTPC突变引起的婴儿间质性肺病无特异性治疗。患儿明确诊断时年龄小，精神运动发育迟缓，中度营养不良，同时喂养困难，需要鼻饲喂养，有消化道出血病史，难以耐受长期全身糖皮质激素治疗，患儿家长也无法接受长期使用全身糖皮质激素的不良反应，故不选择该治疗方案。为缓解病情、减少终末期肺病的发生，参考国外文献[1～12]，建议予硫酸羟氯喹治疗。经我院伦理委员会批准和患儿家长的知情同意后，在患儿13月龄时开始硫酸羟氯喹治疗。

治疗前情况：①呼吸窘迫：不能离氧，鼻管低流量吸氧下(0.5～1.0 L·min-1)SpO20.95～0.98，清醒时呼吸50～60·min-1、心率130～140·min-1，安静时呼吸40～50·min-1、心率120～130·min-1。1岁与5月龄时胸部CT相比，两肺透亮度增高，仍见弥漫网格状及毛玻璃样影，双侧胸膜下多发小气囊影增多。②营养不良：13月龄时体重6.5 kg，仍落后3个标准差。③精神运动发育落后：1岁时会发声“爸爸、妈妈”，会翻身、独坐，不能爬行、扶站。治疗开始前查血、尿、粪常规，肝、肾功能，心肌酶谱均未见异常，眼科检查未见眼底结构异常。

治疗方案：初始予国产硫酸羟氯喹(商品名纷乐)，5 mg·kg-1·d-1，分2次口服，1个月后症状、体征无改善，改为进口硫酸羟氯喹(商品名赛能)，加量至10 mg·kg-1·d-1，分2次口服。

表1显示：治疗2个月后，需氧量减少，安静睡眠时可以间歇停氧，6个月后完全离氧，无气促咳嗽，SpO2≥0.96。胸部CT两肺透亮度明显改善，两肺磨玻璃状改变较前好转，双肺多发小气囊状影，较前增多，左肺上叶和右肺胸膜下小结节状影仍可见(图2)。治疗6个月后体重增至10.5 kg，达P50水平(图3)，会叫人和独走。

表1 硫酸羟氯喹治疗经过及患儿临床症状、体征和生长发育情况

注：1)mg·kg-1·d-1，分2次口服

图2 硫酸羟氯喹治疗前后胸部CT比较

治疗2个月时患儿躯干、臀部出现少许红色小丘疹，予硝酸咪康唑乳膏外用后缓解；治疗3个多月时发生上呼吸道和泌尿道感染，伴发热、腹泻，予头孢地尼口服后热退，颜面、躯干少许红色小丘疹，自行消退。治疗期间未出现呼吸困难和呼吸窘迫加剧。治疗6个月时血常规、心肌酶谱、肝肾功能、视网膜检查等未见异常。目前，继续赛能10 mg·kg-1·d-1治疗中。

3 文献复习

以“surfactant protein C deficiency or mutation”、“SFTPCdeficiency or mutation”and“hydroxychloroquine”检索PubMed和Web of Science数据库，以“SFTPC基因缺陷或突变”、“表面活性蛋白C基因”and“硫酸羟氯喹”检索中国知网、维普数据库和万方数据库，检索时间均从建库至2016年12月1日。共检索到相关文献12篇，均为英文文献，SFTPC基因突变患儿62例，患者3例，均为患儿家族成员。结合本文1例，总结了硫酸羟氯喹治疗SFTPC基因突变所致儿童间质性肺病的疗效(表2)。

图3 患儿治疗前后的生长曲线图

63例SFTPC基因突变所致间质性肺病患儿随访0.3～15.8年。硫酸羟氯喹治疗51例，剂量5～10 mg·kg-1·d-1(有4篇未提及剂量)，1例患儿好转后减量至2 mg·kg-1·d-1。其中单用硫酸羟氯喹治疗12例(其中1例初始单用全身糖皮质激素治疗无改善后，改为羟氯喹治疗)，随访无症状(离氧、无呼吸困难、无需治疗)或症状改善(需氧量减少或者离氧、少许治疗)，有效率100%，均未报告药物不良反应。全身糖皮质激素合用硫酸羟氯喹治疗39例，33例(84.6%)无症状或症状改善，2例(5.1%)无改善，4例(10.3%)恶化(1例死亡)。单用全身糖皮质激素治疗的9例中，5例无症状或者症状改善(55.6%)，4例无改善(44.4%)。3例在明确诊断时无症状，未接受治疗。

表2 硫酸羟氯喹治疗SFTPC基因突变所致儿童间质性肺病的文献总结

注 羟氯喹剂量单位为mg·kg-1·d-1；1)1例合用霉酚酸酯；2)后改为激素

4 讨论

SFTPC突变所致的表面活性蛋白C(SP-C)缺乏症最早于2001年由Nogee等首次报道[18]，SFTPC突变为常染色体显性遗传病，多为新发突变引起的散发病例[13]。SFTPC突变导致SP-C前体蛋白的错误折叠和细胞内异常加工，从而导致内质网应激和随后的细胞损伤及凋亡的激活，同时引起SP-C蛋白在胞内的定向转运异常，积累在肺泡Ⅱ型细胞[14～17]，病理表现为慢性肺泡炎，与年龄较大的儿童和成人间质性肺病有关[4]。SFTPC突变相关肺病的临床表现及转归多变，从致命的新生儿呼吸窘迫综合征、婴幼儿致死性的呼吸衰竭、儿童期的肺间质疾病、支气管扩张、肺纤维化、肺泡蛋白沉积症到成人慢性间质性肺疾病，患儿逐渐出现呼吸功能不全、低氧血症及生长困难，重症患儿常于3～6个月内死亡，存活患儿多需要机械通气、长期氧疗等。SFTPC基因突变所致的间质性肺病预后很差，多于18岁以前死亡。

目前SFTPC突变导致的儿童肺间质疾病尚无特异性的治疗方法，主要治疗方案为：①对症支持治疗：氧疗，充足的营养，免疫接种，避免环境污染，积极抗感染。②免疫调节：糖皮质激素作为免疫抑制剂可以消炎和刺激表面活性蛋白转录；氯喹及其低毒衍生物羟氯喹可以作用于溶酶体，减少囊泡融合、胞吐和蛋白水解酶的降解，刺激板层体的生物合成[19,20]；环磷酰胺，硫唑嘌呤等免疫抑制剂的不良反应较严重，较少使用。③终末期肺病肺移植。

硫酸羟氯喹应用于SFTPC基因突变所致儿童间质性肺病为超范围超年龄使用。Rosen等[7]于2005年首次报道使用硫酸羟氯喹成功治疗1例SFTPC突变所致的SP-C缺乏症男孩。

本文病例为国内首次应用硫酸羟氯喹治疗SFTPC突变致儿童间质性肺病的尝试。患儿明确诊断时年龄小，精神运动发育迟缓，中度营养不良，喂养困难，有消化道出血病史，难以耐受长期糖皮质激素治疗，家长亦不同意。硫酸羟氯喹治疗开始后，患儿的呼吸窘迫明显改善，渐渐可以离氧，精神运动发育和生长发育均有较大进展。对检索到的12篇有关硫酸羟氯喹治疗SFTPC突变导致的肺间质疾病的国外文献以及本文的1例总结，单用硫酸羟氯喹治疗(剂量为5～10 mg·kg-1·d-1)的12例患儿随访0.3～15.8年，均取得良好疗效，患儿无症状(离氧、无呼吸困难、无需治疗)或症状改善(需氧量减少或者离氧、少许治疗)；单用全身糖皮质激素治疗的9例中，5例(55.6%)无症状或症状改善，4例(44.4%)无改善；全身糖皮质激素联合硫酸羟氯喹治疗的39例，33例(84.6%)无症状或者症状改善，2例(5.1%)无改善，4例(10.3%)恶化(1例死亡[8])，且有文献[5]报道长期使用激素后出现暂时性的肾上腺皮质功能不全。硫酸羟氯喹疗效更佳。可能与病例选择有关，使用激素的部分病例病情严重，甚至需要机械通气[8]，故即使选择联合用药，预后也差。另外，由于SFTPC突变所致SP-C缺陷的病例较少，故检索到的文献均为病例报告，无随机对照试验证实硫酸羟氯喹有效而不是疾病的自然演变。

硫酸羟氯喹治疗的不良反应主要为视网膜损害，尤其是用药达数年以上，国外近30年的临床实践中其发生率为0.3‰～0.4 ‰，其次为皮疹、脱发和胃肠道紊乱，还有中枢神经系统、神经、肌肉、心血管系统、血液系统和肝脏的不良反应、过敏反应等。硫酸羟氯喹治疗SFTPC突变的儿童肺间质病的文献复习，均未报道不良反应。本文患儿用药过程中出现过2次皮疹，均不考虑药物不良反应；无明显的消化道症状；密切随访血常规、血肝肾功能、心肌酶谱均未见异常；眼科随诊，未见视网膜损害。长期大剂量全身应用糖皮质激素不良反应较多，如皮质功能亢进综合征、 诱发或加重感染、消化道溃疡、高血压和动脉硬化、骨质疏松、肌肉萎缩，还会抑制儿童生长发育，引起肾上腺皮质功能不全，出现停药时反跳现象等。

虽然本文患儿经硫酸羟氯喹治疗后取得令人欣喜的疗效，但是仍然存在以下问题：①硫酸羟氯喹治疗SFTPC突变的儿童肺间质病，属超范围、超年龄使用。其说明书禁用于<6岁的儿童，200 mg片剂也不适用于体重低于35 kg的儿童。②硫酸羟氯喹的不良反应仍需密切监测，建议每3～6个月复查血常规、肝肾功能、心肌酶谱、眼底检查等，长期在专科门诊随访。③相对于全身糖皮质激素的不良反应而言，家长对硫酸羟氯喹的接受度更高，但使用前准备过程较为复杂、耗时较长，需邀请风湿科医师协助，进行多次科室集体讨论，同时还需经伦理委员会审批，家长知情同意。

以下问题尚待进一步探索：①如在争取家属同意后进行肺活检病理诊断，对后期的治疗是否有帮助？②硫酸羟氯喹治疗SFTPC突变致儿童肺间质病是否疗效确切，还是疾病的自然演变？③硫酸羟氯喹的初始剂量为多少？目前，5、10 mg·kg-1·d-1均有报道。如果5 mg·kg-1·d-1无效，观察多长时间加量？如何加量？病情控制后是否需要减量？何时和如何减量、疗程多久？

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Hydroxychloroquine sulfate treatment for surfactant protein C gene mutation caused infantile interstitial lung disease and literature review

LIUJing，QIYuan-yuan，HONGDa，WANGLi-bo，QIANLi-ling

(Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China)

Corresponding Author：QIAN Li-ling, E-mail: llqian@126.com

ObjectiveTo report the first case of hydroxychloroquine sulfate treatment for surfactant protein C gene (SFTPC) mutation caused infantile interstitial lung disease. MethodsThe clinical data,diagnostic process and curative effects of hydroxychloroquine sulfate in the treatment of surfactant protein C gene mutation with the infantile interstitial lung disease and related literatures were reviewed. Results A 2-months-old female baby, presented with coughing and shortness of breath for 2 months, was admitted to hospital on September 9th, 2015.The case developed respiratory distress in neonatal period and required supplemental oxygen persistently.Imaging showed that there were lung shadows,various etiology examinations were negative, conventional anti infective therapy was ineffective,family history of pulmonary diseases was negative.A heterozygous missense SP-C mutationSFTPC(exon4):c.T337C，p.Y113H was identified which had not been reported yet. The patient was treated with hydroxychloroquine sulfate from 13 months of age.After 6 months treatment,respiratory distress,growth and chest CT were improved significantly.The retrieval of interstitial lung disease with mutations in theSFTPCgene was made in PubMed,Web of Science,Chinese CNKI,VIP database and Wanfang database.From the establishments of these databases to December 2016,a total of 12 articles were retrieved, all of them were foreign literatures.Including 1 case of this article, a total of 51 patients withSFTPCmutations which were treated by hydroxychloroquine sulfate were reported and followed up for 0.3-15.8 years.There were good effects in all 12 patients(100%),who were treated with hydroxychloroquine sulfate only,and without adverse drug reactions or no mentions.39 cases were treated with systemic corticosteroids combined with hydroxychloroquine sulfate.Among them, 33 cases were improved(84.6%), 2 cases(5.1%) not improved,4 cases(10.3%) deteriorated (1 case died). ConclusionEarly detections and early diagnoses are very important for theseSFTPCgene mutations in infants with interstitial lung diseases.Early treatment of hydroxychloroquine sulfate will be beneficial to improve the growth and development,clinical symptoms and signs, and reduce the incidence of end-stage lung.

Surfactant protein C； Gene； Mutation； Infantile interstitial lung disease； Hydroxychloroquine sulfate

复旦大学附属儿科医院 上海，201102

钱莉玲，E-mail:llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.012

2017-02-27

2017-03-28)