两种方案治疗182例郎格汉斯细胞组织细胞增生症的历史对照研究

富 洋 王宏胜 钱晓文 苗 慧 朱晓华 俞 懿 陆凤娟 翟晓文

·论著·

两种方案治疗182例郎格汉斯细胞组织细胞增生症的历史对照研究

富 洋1王宏胜1钱晓文 苗 慧 朱晓华 俞 懿 陆凤娟 翟晓文

目的 比较复旦大学附属儿科医院(我院)CHFU-LCH 2006方案(简称2006方案)和CHFU-LCH 2012方案(简称2012方案)治疗郎格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)患儿的疗效和不良反应。方法 2006年1月1日至2012年11月31日在我院接受2006方案治疗的LCH初治患儿纳入2006组， 2012年12月1日至2015年12月31日在我院接受2012方案治疗的LCH初治患儿纳入2012组。两组均经病理确诊LCH，排除治疗6周内自动终止治疗者。每组进一步分为单系统LCH(SS-LCH)和多系统LCH(MS-LCH)亚组。所有患儿随访至2017年3月31日。治疗有效为无活动性病变或活动性病变好转。以Kaplan-Meier法计算5年预计总生存率(OS)和无病生存率(EFS)。不良反应根据WHO急性和亚急性毒性反应分级标准分为0～4级。比较两组治疗6和12周有效率，恶化、复发和死亡情况，5年预计OS、EFS和不良反应发生情况。结果 96例患儿进入2006组，男64例，女32例，中位年龄3.4岁，中位随访时间6.9年；86例患儿进入2012组，男59例，女27例，中位年龄2.9岁，中位随访时间4.0年。两组性别、诊断年龄、临床分型和危险器官受累(RO+)情况差异无统计学意义。①2006组和2012组比较，SS-LCH、MS-LCH亚组治疗6、12周，有效率和复发率差异均无统计学意义。②2006组和2012组MS-LCH亚组分别有4例和5例退出方案，转入其他挽救方案,分别有5例和4例死亡。③两组MS-LCH患儿共93例，其中<2岁5年预计EFS和OS均明显低于≥2岁患儿[EFS：(41.9±8.1)%vs( 62.6±7.5)%，OS：(80.8±6.2)%vs(98.0±2.0)%]，P均<0.05；RO+患儿5年预计EFS和OS低于RO-患儿[EFS：(37.4±8.0)%vs(66.0±7.3)%，OS：(80.4±6.3)%vs(98.0±2.0)%]，P均<0.05；RO-患儿<2岁和≥2岁5年预计EFS和OS差异无统计学意义；6周治疗无效患儿5年预计EFS 低于6周治疗有效患儿[(33.1±7.9)%vs(70.8±7.2)%]，P<0.05。④2006组和2012组SS-LCH亚组5年预计EFS分别为(84.8±5.3)%和(86.7±5.6)%，5年预计OS均为100%；MS-LCH亚组5年预计EFS分别为(50.0±7.1)%和(53.2±10.0)%， 5年预计OS分别为(90.0±4.1)%和(90.6±4.5)%；差异均无统计学意义。⑤2006组MS-LCH亚组化疗相关3/4级不良反应发生率(50.0%，25/50)高于2012组(23.3%，10/43)，P=0.008 0。结论 CHFU-LCH 2012方案与2006方案疗效未发现有差别，化疗相关严重不良反应较轻，MS-LCH的5年EFS仍不满意。RO+和治疗6周反应情况是MS-LCH的重要预后影响因素。

组织细胞增生症； 郎格汉斯细胞； 儿童； 治疗

郎格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一组以免疫表型和功能不成熟的朗格汉斯细胞克隆性增殖为特征的疾病，多见于儿童，临床症状和体征多样，可累及多个器官，危险器官(肝、脾、骨髓)受累(RO+)者预后较差。近10年来国际组织细胞协会等LCH多中心协作组对LCH治疗方案的改进使患儿长期生存率超过80%，几乎所有单系统LCH(SS-LCH)患儿和多数低危多系统LCH(MS-LCH)患儿都可存活，但高危MS-LCH患儿仍有15%～30%的病死率，全部存活患儿中复发率为20%～30%[1～3]。此外，大剂量化疗引起的不良反应严重影响LCH患儿的生存质量。减少复发和化疗相关不良反应及降低MS-LCH病死率成为改进LCH治疗方案的目标。复旦大学附属儿科医院(我院)自2006年起采用以国际组织细胞协会LCH-Ⅲ治疗方案为基础的CHFU-LCH 2006方案(简称2006方案)[4]治疗新诊断的LCH患者，为减少不良反应，2012年12月起根据LCH-Ⅲ临床研究结果[3]将原方案优化为CHFU-LCH 2012方案(简称2012方案)，现比较两种方案的疗效和不良反应。

1 方法

1.1 LCH的诊疗常规

1.1.1 诊断标准 根据WHO (2008)造血与淋巴组织肿瘤分类标准，符合LCH临床表现、影像学及实验室检查，并行病理诊断(免疫组化CD1α或langerin阳性)确诊[5]。

1.1.2 临床分型 SS-LCH：包括单个器官或系统受累(单部位或多部位)，如皮肤、骨骼、胸腺、淋巴结、脑垂体和甲状腺等。MS-LCH：骨骼，消化系统(肝、脾)，肺，骨髓，胸腺，内分泌系统(包括脑垂体、甲状腺)，眼、中枢神经系统，皮肤，淋巴结在内的两个或以上器官或系统受累。

1.1.3 治疗前临床评估 对患儿进行全面的病史采集和体格检查。实验室和放射影像评估包括：血常规、肝肾功能检查、凝血功能、胸部X线片、骨骼X线片、腹部B超、尿比重和渗透浓度等检查。MS-LCH还需行骨髓检查。

1.1.4 治疗方案[4]2006方案：参考国际组织细胞协会LCH-Ⅲ方案[3]建立；图1为2012方案治疗流程图，药物剂量和用法与2006方案相同，与2006方案不同：①临床分组由3组改为MS-LCH和SS-LCH 组，2006方案中的Group 1(MS-LCH伴RO)和Group 2(MS-LCH不伴RO)合并为MS-LCH组；②不再使用甲氨蝶呤(MTX)；③SS-LCH组(即2006方案的Group 3)疗程由6个月延长至12个月。

1.1.5 随访 所有患儿治疗第1年内每3个月随访1次，进行血常规、生化、尿液检查和X线影像学评估等，有耳或乳突受累病史者进行听力检查，有颅骨损害及视力或神经系统异常病史者行头颅MRI及神经专科体检，有内分泌系统异常病史者(如矮身材、生长障碍、多尿、烦渴、下丘脑综合征、早熟或青春期延迟)行头颅MRI和垂体前叶激素检查；以上项目第2年每6个月随访1次；第3～5年每年随访1次。随访至2017年3月31日。超过12个月未来院随访者通过电话随访，获得患儿生存情况。

图1 CHFU-LCH 2012方案治疗流程图

1.2 病例纳入和排除标准 2006年1月1日至2012年11月31日在我院接受2006方案治疗的LCH初治患儿为2006组，2012年12月1日至2015年12月31日在我院接受2012方案治疗的LCH初治患儿为2012组。两组均进一步分为SS-LCH和MS-LCH亚组。两组均排除治疗6周内自动终止治疗者。

1.3 疾病状态[3, 6]无活动性病变(NAD)是指无疾病证据，所有症状或体征消失。活动性病变(AD)：①退行性病变 ：症状或体征消退，无新的损害；②疾病稳定：症状或体征持续，无新的损害；③疾病进展：症状或体征进展和/或出现新的损害。

1.4 治疗反应[3, 6]好转：①完全缓解，即治疗后疾病状态为NAD；②退行性病变，即治疗后疾病状态为AD。中间反应：①混合反应，指1个部位有新损害，另1个部位损害消退；②稳定：病变无变化。恶化：疾病进展。

1.5 截取资料 ①年龄、性别等资料；②临床分型；③RO+或RO-。2006方案中危险器官受累的定义，血液系统：Hb<100 g·L-1(婴儿Hb<90 g·L-1)，WBC<4.0×109·L-1，PLT<100×109·L-1；肝肋下≥2 cm，肝功能不全或组织病理学诊断；脾肋下≥2 cm；肺影像学广泛间质改变，晚期出现多发囊肿、大疱和广泛纤维化或组织病理学诊断。2012方案中危险器官受累的定义去除了单一肺受累，其余同2006方案。

1.6 观察指标 ①治疗6周有效(NAD及AD好转)率；②治疗12周有效(NAD及AD好转)率；③恶化、复发和死亡情况；④5年预计总生存率(OS)和无病生存率(EFS)；⑤不良反应发生率：根据WHO急性和亚急性毒性反应分级标准，不良反应按严重程度分为0～4级[7]。

1.7 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，以Kaplan-Meier法计算5年预计EFS和OS，Log-rank检验比较差异显著性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2006方案治疗的LCH初治患儿103例，剔除治疗6周内自动终止治疗7例；2012方案治疗的LCH初治患儿91例，剔除治疗6周内自动终止治疗5例。最终2006组96例、2012组86例患儿进入本文分析，中位年龄分别为3.4(0.3～14.6)岁和2.9(0.4～14.0)岁，中位随访时间分别为6.9(0.6～11.1)年和4.0(0.3～5.3)年。表1显示，两组的一般资料和临床特征差异无统计学意义。

表1 两组基本资料比较 [n(%)]

2.2 治疗反应 SS-LCH：2006组和2012组治疗6周有效率分别为91.3%(42/46)和86.0%(37/43)，差异无统计学意义(χ2=0.6160，P=0.433)；治疗12周有效率分别为97.8%(45/46)和95.3%(41/43)，差异无统计学意义(χ2=0.418 7，P=0.518)。 MS-LCH：2006组和2012组治疗6周有效率分别为56.0%(28/50)和44.2%(19/43)，差异无统计学意义(χ2=1.290 8，P=0.256 0)；治疗12周有效率分别为72.0%(36/50)和72.1%(31/43)，差异无统计学意义(χ2=0.000 1，P=0.992 0)。

2.3 5年预计EFS和OS 2006组和2012组SS-LCH共89例，5年预计EFS和OS分别为(84.6±4.2)%和100%；MS-LCH共93例，5年预计EFS和OS分别为(52.7±5.6)%和(89.9±3.2)%。

表2显示，93例MS-LCH中，年龄<2岁和≥2岁患儿5年预计EFS(χ2=4.33，P=0.037 4)和OS(χ2=6.89，P=0.008 7)差异均有统计学意义；RO+和RO-患儿5年预计EFS(χ2=6.98，P=0.008 3)和OS(χ2=7.38，P=0.006 6)差异均有统计学意义；治疗6周有效和无效患儿5年预计EFS差异有统计学意义(χ2=12.70，P=0.000 4)，5年预计OS差异无统计学意义(χ2=2.82，P=0.093 0)。在RO-患儿中，<2岁、≥2岁5年预计EFS分别为(54.7±13.6)%和(71.8±8.5)%，差异无统计学意义(χ2=1.00，P=0.317 1)，5年预计OS分别为100%和(94.7±5.12)%，差异无统计学意义(χ2=1.63，P=0.201 5)。各组生存曲线见图2。

表2 5年预计无病生存率和总生存率比较(%)

图2 不同亚组LCH患儿的生存曲线

2006组和2012组比较，SS-LCH、MS-LCH患儿5年预计EFS和OS差异均无统计学意义，生存曲线见图3；MS-LCH患儿按不同临床特征进一步分析，预计5年EFS和OS两组差异均无统计学意义。

图3 2006组和2012组生存曲线

2.4 LCH恶化、复发和患儿死亡情况 89例SS-LCH患儿中有12例(13.5%)复发，2006组(17.4%，8/46)和2012组(9.3%，4/43)复发率差异无统计学意义(χ2=1.246 6，P=0.264 0)。复发后患儿改用长春新碱(VCR)+阿糖胞苷(Ara-C)+PDN的二线治疗方案，或(MTX+ 6-MP)×3周、(VCR+PDN)×1周方案循环治疗。SS-LCH组无疾病进展患儿，所有患儿均完成方案。

93例MS-LCH在治疗过程中9例因病情恶化而退出方案，其中2006组4例，2012组5例；其余84例中27例(32.1%)复发，2006组(34.8%，16/46)和2012组(28.9%,11/38)复发率差异无统计学意义(χ2=0.539 4，P=0.463 0)。4例退出2006方案者均转用改良DAL-HX83/90方案[8]，5例退出2012方案者中3例转用改良DAL-HX 83/90方案，2例应用克拉屈滨+Ara-C方案。9例死亡。2006组5例死亡病例诊断时均RO+，1例治疗6周评估恶化，因疾病进展死亡；其余4例患儿均复发后死亡，复发时RO+。这4例中，1例治疗6周恶化，改用改良DAL-HX83/90方案好转，1年后复发，放弃治疗死亡；1例6周评估中间反应，复发后并发硬化性胆管炎，死于肝功能衰竭；2例6周评估好转，复发后应用改良DAL-HX 83/90方案无效死亡。2012组4例死亡病例中3例诊断时RO+，治疗6周均恶化，其中2例放弃治疗死亡，1例改克拉屈滨+Ara-C方案治疗1疗程后放弃治疗死亡；另1例诊断时RO-，复发时RO+，应用改良DAL-HX 83/90方案无效，外院造血干细胞移植后死亡。

2.5 不良反应 表3显示，严重不良反应(WHO 3/4级)主要见于MS-LCH。严重不良反应发生率2006 组(50.0%，25/50)高于2012组(23.3%，10/43)，差异有统计学意义(χ2=7.045 1，P=0.008 0)。

表3 两组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

绝大多数LCH患儿可以获得长期生存，但化疗所致不良反应和LCH后遗症严重影响患儿生活质量，日益引起临床医生关注[9,10]。我院自2003年开始使用改良德国-奥地利-荷兰协作组DAL-HX 83/90方案[11,12]分层治疗儿童LCH，疗效显著[8]；为避免鬼臼甙类药物依托泊苷(VP16)二次肿瘤的不良反应，2006年起引进国际组织细胞协会LCH-Ⅲ治疗方案[3]，结合我院以往治疗LCH经验进行修改[4]；2012年根据LCH-Ⅲ临床随机对照研究进展，再次对LCH治疗方案进行更新，去除MTX、疗程统一为12个月，力求在保证疗效的同时进一步降低化疗的不良反应，从而改善患儿的生存质量。考虑国内VBL市场供应情况，我院LCH的治疗方案均以VDS替代国际上常用的VBL。

2012方案与2006方案比较，EFS、OS及复发率差异无统计学意义，疗效与LCH-Ⅲ报道相似。CHFU-LCH 2012 MS-LCH方案去除了MTX，3/4级毒性反应明显低于2006方案，与LCH-Ⅲ随机对照研究的结果相似[3]。LCH-Ⅲ研究MS-LCH RO-患儿6、12个月治疗组比较，12个月治疗组复发率明显减少。2012方案将SS-LCH疗程延长至12个月，SS-LCH复发率由2006方案的17.4%降至9.3%，差异无统计学意义，可能与2012方案随访时间尚短有关。

年龄、受累器官数和危险器官受累是Lavin和Osband提出的与LCH预后相关的临床评分依据，曾被广泛使用[13]。LCH-II研究以年龄和危险器官作为分层治疗依据，结果发现RO-患儿中<2岁与≥2岁患儿有相同的治疗反应，故LCH的预后主要受危险器官和治疗反应影响，而非年龄本身[2]。因此，LCH-Ⅱ以后的治疗方案不再把年龄作为分层治疗的依据。本研究结果也提示，<2岁与≥2岁的RO-患儿5年预计EFS和OS差异无统计学意义。

2006和2012方案共93例MS-LCH，RO+患者EFS和OS均显著低于RO-患者，提示危险器官受累与不良预后相关。肝脾、血液系统和肺受累是DAL-HX 83/90[11,12]和LCH-Ⅲ[3]研究定义的危险器官。但随着临床资料的积累发现，在无其他危险器官受累的情况下，肺部病变中，只有如气胸未及时控制或慢性肺气肿晚期才会导致死亡，而非LCH病变活动所致[14～16]，多因素分析并未显示肺疾病是LCH的独立预后因素[17]，故国际组织细胞协会最新的LCH-Ⅳ临床研究不再将肺作为危险器官[18]。2012方案也将肺从危险器官中剔除，仅保留肝、脾和血液系统。在两个方案治疗的182例患者中，单纯以肺作为危险器官的患者有6例，均长期存活。

国际组织细胞协会系列临床研究发现患者最初6周治疗的反应可以用于MS-LCH预后的判断[19]，本研究中MS-LCH治疗6周有效患儿5年预计EFS显著高于6周治疗无效患儿，与之一致。尽管标准组采用相同的药物，RO+ LCH患者的病死率LCH-Ⅲ研究比LCH-Ⅱ显著降低[2, 3]。LCH-Ⅲ方案MS-LCH 6周诱导结束后无效的患者都予再诱导治疗，改善第1诱导阶段后治疗反应率可能在降低死亡率上发挥了重要作用。参照LCH-Ⅲ研究设计，我院两套治疗方案MS-LCH患儿第1个6周后评估有效率为50.5%，无效患儿均接受第2个诱导疗程，反应率增加至72.0%。尽管如此，两方案MS-LCH 患儿5年EFS仍较低，为52.7%，优化方案提高6周治疗反应率或能进一步改善预后。

对初始治疗无效患儿早期应用其他挽救方案也是降低LCH病死率的重要措施。本研究中9例因病情恶化退出方案的患儿，7例改用含VP16的DAL-HX 83/90方案[8]，另有2例使用更为强烈的克拉屈滨与Ara-C联合方案[20～22]，除1例无效外大部分患者病情好转，预后得以改善。182例患者中死亡病例9例，大部分伴危险器官的MS-LCH患者长期存活，强烈挽救治疗方案对改善高危LCH患者长期生存率起到了积极作用。

国内尚缺乏多中心LCH随机对照研究，期待未来国内能建立多中心研究协作组，为中国儿童LCH的治疗提供更有力的依据。本研究中部分难治、复发患儿目前还没有标准治疗方案，在提高生存质量的基础上，对常规诱导无反应和复发患儿的治疗策略值得特别关注。

[1] Gadner H, Grois N, Arico M, et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr. 2001, 138(5): 728-734

[2] Gadner H, Grois N, Pötschger U, et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood, 2008,111(5): 2556-2562

[3] Gadner H, Minkov M, Grois N, et al. Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2013, 121(25): 5006-5014

[4] 蒋俊晔, 高怡瑾, 王宏胜, 等. 82例朗格罕斯细胞组织细胞增生症临床分析. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2014, 19(1): 21-25

[5] Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th edition. Lyon: IRAC Press, 2008: 358-360

[6] Broadbent V, Gadner H. Current therapy for Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am, 1998, 12(2):327-338

[7] WHO. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. http://www.who.int/iris/handle/10665/37200. Published 1979

[8] 王宏胜, 李军, 马伴吟, 等. 改良DAL-HX83/90方案治疗儿童郎格罕细胞组织细胞增生症24例疗效观察. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2007, 12(2):60-63

[9] Haupt R, Nanduri V, Calevo MG, et al. Permanent consequences in Langerhans cell histiocytosis patients: a pilotstudy from the Histiocyte Society-Late Effects Study Group. Pediatr Blood Cancer, 2004, 42(5):438-444

[10] 钱晓文, 李军, 陆凤娟, 等. 伴发中枢性尿崩症的郎格罕细胞组织细胞增生症3例. 中国循证儿科杂志, 2008, 3(3):234-236

[11] Minkov M, Grois N, Heitger A, et al. Treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 studies. Klin Padiatr. 2000, 212(4): 139-144

[12] Gadner H, Heitger A, Grois N, et al. Treatment strategy for disseminated Langerhans cell histiocytosis. DAL HX-83 Study Group. Med Pediatr Oncol, 1994, 23(2):72-80

[13] Lavin PT, Osband ME. Evaluating the role of therapy in histiocytosis-X. Clinical studies, staging, and scoring. Hematol Oncol Clin North Am. 1987, 1(1): 35-47

[14] Tazi A, Soler P, Hance AJ. Adult pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Thorax, 2000, 55(5):405-416

[15] Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, et al. Pulmonary Langerhans'-cell histiocytosis. N Engl J Med, 2000, 342(26):1969-1978

[16] Braier J, Latella A, Balancini B, et al. Outcome in children with pulmonary Langerhans cell Histiocytosis. Pediatr Blood Cancer, 2004, 43(7):765-769

[17] Ronceray L, Pötschger U, Janka G, et al. Pulmonary involvement in pediatric-onset multisystem Langerhans cell histiocytosis: effect on course and outcome. J Pediatr, 2012, 161(1):129-33.e1-3

[18] Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer, 2013,60(2):175-184

[19] Minkov M, Grois N, Heitger A, et al. Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. Med Pediatr Oncol, 2002, 39(6):581-585

[20] Donadieu J, Bernard F, van Noesel M, et al. Cladribine and cytarabine in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis: results of an international phase 2 study. Blood, 2015, 126(12):1415-1423

[21] Bernard F, Thomas C, Bertrand Y, et al. Multi-centre pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapy in refractory Langerhans cell histiocytosis with haematological dysfunction. Eur J Cancer, 2005, 41(17):2682-2689

[22] 胡涛, 刘嵘, 李君惠, 等. 克拉屈滨治疗儿童难治性高危朗格汉斯细胞组织细胞增生症:13例报告并文献复习. 中华血液学杂志, 2014, 35(11):985-989

(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

Historical control study of 182 patients with Langerhans cell histiocytosis treated with two protocols

FUYang1,WANGHong-sheng1,QIANXiao-wen,MIAOHui,ZHUXiao-hua,YUYi,LUFeng-juan,ZHAIXiao-wen

(DepartmentofHematologyandOncology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China; 1Co-firstauthor)

Corresponding Author：ZHAI Xiao-wen, E-mail: zhaixiaowendy@163.com

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse effects of CHFU-LCH 2006 protocol (simply called 2006 protocol) to CHFU-LCH 2012 protocol[simply called 2012 protocol, which was updated to simplify groups, remove methotrexate (MTX) and unify treatment time to 12 months] formulated by Children's Hospital of Fudan University (our hospital) to treat Langerhans cell histiocytosis (LCH). MethodsNewly diagnosed childhood LCH patients, who were treated in our hospital from January 1, 2006 to November 31, 2012, were enrolled in 2006 protocol and patients from December 1, 2012 to December 31, 2015 were enrolled for 2012 protocol. Diagnosis of patients in both groups was made by pathology. Children who did not complete the initial 6-week treatment were excluded. The subjects were further divided into single-system LCH (SS-LCH) and multisystem LCH (MS-LCH) subgroups. All patients were followed up until March 31, 2017. Effective treatment outcomes were categorized as non active disease (NAD) or active disease better (AD Better). The 5-year expected overall survival rate (OS) and event-free survival rate (EFS) were estimated by Kaplan-Meier analysis. Adverse reactions to chemotherapy were classified into grade 0～4 according to WHO criteria for acute and subacute toxicity. Response to chemotherapy between the two groups were compared at 6 and 12 weeks. In addition, we followed and compared disease progression, recurrence and mortality and the 5-year expected OS, EFS, as well as occurrence of adverse reaction between the two groups. ResultsThere were 96 patients (64 boys and 32 girls, median age 3.4 years, median follow-up duration 6.6 years) enrolled for 2006 protocol. In 2012 group, 86 patients (59 boys and 27 girls, median age 2.9 years, median follow-up duration 3.7 years) were included. There was no significant difference between the two groups in gender, age of diagnosis, clinical classification and risk organ involvement (RO+). ① There was no significant difference in the response to therapy at 6 and 12 weeks and disease recurrence in either MS-LCH or SS-LCH subgroups between 2006 group and 2012 group; ② Among patients in MS-LCH subgroup, there were 4 cases and 5 cases respectively in 2006 group and 2012 group quitting the protocol and were transferred to other rescue protocols. 5 cases and 4 cases died, respectively in the two groups. ③ There were totally 93 children categorized as MS-LCH in our study. The rate of EFS and OS in patients with MS-LCH younger than 2 years were significantly lower than those older than 2 years [EFS: (41.9±8.1) %vs(62.6±7.5) %; OS: (80.8±6.2) %vs(98.0±2.0) %, respectively],P<0.05. The rate of EFS and OS among RO+ MS-LCH patients were also significantly lower than RO- MS-LCH patients [EFS: (37.4±8.0) %vs(66.0±7.3) %; OS: (80.4±6.3)%vs(98.0±2.0)%],P<0.05. Among RO- MS-LCH patients, the rate of EFS and OS were not significantly different between children younger than 2 years and those older than 2 years. The EFS rate was significantly lower in children who did not respond to the initial 6-week therapy than those responded [(33.1±7.9) %vs(70.8±7.2) %],P<0.05. ④ The 5-year expected EFS of SS-LCH subgroup was (84.8±5.3) % and (86.7±5.6) % for 2006 and 2012 groups, the 5-year expected OS was 100% in both treatment groups. The 5-year expected EFS of MS-LCH subgroup was (50.0±7.1) % and (53.2±10.0) %, the 5-year expected OS was (90.0±4.1) % and (90.6±4.5) % for the 2006 and 2012 group and there was no statistical difference identified between the two treatment groups. ⑤ The Grade 3 and 4 chemotherapy related adverse reactions occurred in 50% (25/50) of patients with MS-LCH in the 2006 group, which was significantly higher than 23.3% (10/43) in 2012 group (P=0.0080).ConclusionThe CHFU-LCH 2012 protocol was not inferior to 2006 protocol with less adverse reaction to chemotherapy. However, the EFS of MS-LCH children was still not satisfactory in both groups. Risk organs involvement and response to 6 weeks initial chemotherapy were the most important prognostic factors for MS-LCH.

Histiocytosis； Langerhans-Cell； Child； Treatment

复旦大学附属儿科医院血液肿瘤科 上海，201102；1共同第一作者

翟晓文，E-mail:zhaixiaowendy@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.02.002

2017-03-01

2017-04-08)