低剂量吉西他滨联合奈达铂方案在膀胱尿路上皮癌化疗中的疗效和安全性分析

杨铁军，赵世明，马永康，唐献策，陈小兵，何朝宏

(郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院泌尿外科，河南 郑州 450008)

低剂量吉西他滨联合奈达铂方案在膀胱尿路上皮癌化疗中的疗效和安全性分析

杨铁军，赵世明，马永康，唐献策，陈小兵，何朝宏

(郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院泌尿外科，河南 郑州 450008)

目的 探讨低剂量吉西他滨联合奈达铂方案治疗膀胱尿路上皮癌的疗效和安全性。方法 回顾性分析27例膀胱尿路上皮癌患者的临床诊治资料，均采取低剂量吉西他滨联合奈达铂方案化疗。结果 27例患者中，CR 2例，PR 12例，SD 9例，PD 4例，总有效率为51.8%，疾病控制率为85.1%。主要化疗不良反应为血白细胞减少、血小板减少，且化疗停止并对症治疗后很快缓解，未发生化疗相关死亡病例。结论 低剂量吉西他滨联合奈达铂方案治疗膀胱尿路上皮癌安全有效。

吉西他滨；奈达铂；膀胱尿路上皮癌

膀胱尿路上皮癌在泌尿系肿瘤中发病率排名第1位，而且，近年来呈不断上升的趋势。全身化疗是治疗肌层浸润性膀胱癌，特别是转移性膀胱癌的重要手段。目前临床中最常用的是吉西他滨联合顺铂方案，但该方案不良反应较重。膀胱癌患者以中老年人居多，部分患者因为肿瘤造成的尿路梗阻导致肾功能不全等并发症，化疗的不良反应常令患者难以承受，甚至中断治疗。因此，低毒有效的替代方案值得我们去探索。2012年1月至2016年3月，我院对27例局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌患者采用了低剂量吉西他滨联合奈达铂方案化疗，取得了良好的效果，同时安全性较为满意。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组我院于2012年1月至2016年3月收治的膀胱尿路上皮癌患者27例，其中男20例，女7例；年龄33～78岁，平均年龄61岁；存在远处转移的膀胱尿路上皮癌12例，局部进展膀胱尿路上皮癌15例。所有患者均通过影像学表现结合膀胱镜病理活检结果明确诊断，全身化疗指征明确。排除标准包括：1)白细胞计数低于4.0×109·L-1或血小板计数低于80×109·L-1者；2)肝、肾功能异常者；3)严重心脑血管疾病、心功能障碍者；4)KPS评分小于70分者；5)合并有严重感染者；6)患精神病不能合作治疗者；7)妊娠期妇女；8)高敏体质或既往存在相关化疗药物过敏者。所有患者均签署化疗知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法 所有27例患者均接受化疗，其中新辅助化疗15例，姑息性化疗12例。采取低剂量吉西他滨联合奈达铂化疗方案：吉西他滨800 mg·m-2，静脉滴注，d1,8；奈达铂70 mg·m-2，静脉滴注，d2～4。21 d为1周期，共化疗2～6周期，于第2次化疗及末次化疗后2周复查相关影像学检查，评估疗效；记录并对症处理化疗相关不良反应。

1.2.2 疗效和不良反应评估方法 依据RECIST实体瘤近期疗效评估标准[1]，完全缓解(CR)为所有目标病灶全部消失；部分缓解(PR)为所有目标病灶的最大长径总和减少25%以上；稳定(SD)为所有目标病灶的最大长径变化小于25%；进展(PD)为所有目标病灶的最大长径总和增加25%以上。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。采用WHO化疗不良反应评定标准3.0版进行不良反应评价，分为0～Ⅳ度[2]。

2 结果

2.1 近期疗效 本组共27例患者，其中12例完成3周期，10例完成4周期，2例完成5周期，3例完成6周期。近期疗效评价显示，CR 2例，PR 12例，SD 9例，PD 4例，总有效率为51.8%，疾病控制率为85.1%。见表1。

表2 低剂量吉西他滨联合奈达铂方案治疗膀胱尿路上皮癌患者的近期疗效

2.2 不良反应 本组27例患者的主要不良反应为白细胞减少、血小板减少等，其中Ⅲ度以上不良反应6例，停止化疗并予以对症支持治疗后所有不良反应均很快恢复，未发生化疗相关死亡病例。见表2。

表3 低剂量吉西他滨联合奈达铂方案治疗膀胱尿路上皮癌患者的不良反应 n

3 讨论

膀胱癌是泌尿外科最为常见的恶性肿瘤之一，近年发病率呈不断上升趋势[3]。按肿瘤的进展程度分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。局限性肌层浸润膀胱癌在行手术切除膀胱同时盆腔淋巴结清扫后，病变膀胱内局限且淋巴结无转移者5 a生存率可超过80%，当肿瘤发生膀胱壁外浸润时，5 a生存率为40%～50%，若发生淋巴结转移则降至15%～30%[3]。这种生存率的降低与肿瘤的高复发和高转移风险相关，且远处转移高于局部复发，这可能提示大多复发与肿瘤微小转移灶有关。因此，化疗作为膀胱癌围手术期的辅助性治疗，具有控制肿瘤、降低复发和进展风险及改善预后的作用[4]。化疗还可改善晚期膀胱癌患者的预后，有国内研究[5]采用吉西他滨联合顺铂3周方案静脉化疗治疗晚期膀胱癌，有效率为48.5%；中位无进展生存时间为11个月，中位生存时间18个月，1 a生存率58.0%，无化疗相关死亡发生。甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂方案一直是晚期膀胱癌的传统标准一线化疗方案，虽然效果确切，但不良反应较重，特别值得注意的是该方案的化疗相关性病死率为3%～4%，严重的不良反应限制了其临床应用[6]。

吉西他滨是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，主要作用于DNA合成期(S期)的肿瘤细胞。吉西他滨还有自我强化的作用，进一步提高细胞内活性复合物浓度[7]。吉西他滨联合铂类不仅发挥了吉西他滨本身的抗肿瘤活性，而且具有类似铂类药物引起的抑制DNA损伤修复的作用，造成肿瘤细胞的死亡[6]。一项多中心研究[7]结果表明，吉西他滨和顺铂联合治疗晚期膀胱尿路上皮癌的有效率与甲氨蝶呤+长春新碱+多柔比星+顺铂方案相似，但不良反应相对降低，治疗相关病死率仅有1%，但顺铂的胃肠道反应及肾毒性较重，仍不容忽视。陈勇等[5]回顾性分析了吉西他滨联合顺铂方案治疗转移性膀胱尿路上皮癌的疗效和不良反应，其中Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少发生率为27.3%，Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐发生率为18.2%。

奈达铂是继顺铂后的新型铂类抗肿瘤药物，主要应用于头颈部肿瘤、肺癌、子宫癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌等[8]。在不良反应方面，本组研究中无患者发生药物相关性Ⅲ度以上肾功能损害，Ⅲ度以上恶心呕吐也仅有1例，体现出奈达铂胃肠道反应轻及对肾功能影响小的特点。膀胱癌患者常存在上尿路积水改变甚至肾功能下降，肿瘤的消耗需加强肠内营养，奈达铂较顺铂具有胃肠道反应轻、对肾功能影响小等优势，提高了患者对化疗的耐受性。但奈达铂的骨髓抑制，尤其血小板减少需多加重视，本组患者中2例出现Ⅲ度以上血小板减少，经输注血小板及升血小板治疗后恢复，未造成内脏出血等严重后果。

杨慧玲等[9]的奈达铂联合顺铂对膀胱癌细胞系作用的体内外研究认为，奈达铂对膀胱癌BIU87细胞系的抑制率在体外与顺铂相似，而对裸鼠移植瘤的抑制效果更强、不良反应更轻。日本一项研究[10]证实奈达铂70 mg·m-2联合紫杉醇175 mg·m-2、异环磷酰胺4.5 mg·m-2，28 d为1周期的静脉化疗方案对膀胱尿路上皮癌有效，32例患者中，CR 5例，PR 19例，总有效率为75%；但不良反应发生率高，所有患者均出现Ⅲ、Ⅳ度血白细胞减少，所有患者均出现了脱发症状，Ⅲ、Ⅳ度血小板减少发生率为25%。因此，奈达铂对膀胱尿路上皮癌有效，但与上述药物联合的不良反应较重，限制了其推广应用。本研究应用低剂量吉西他滨联合奈达铂的化疗方案，治疗有效率、疾病控制率与其他研究中吉西他滨联合顺铂方案相似，取得了较为满意的疗效，同时，观察发现胃肠道反应、肾功能损害明显减轻。

综上所述，低剂量吉西他滨联合奈达铂方案治疗膀胱尿路上皮癌具有疗效满意、不良反应轻的优势。此化疗方案还有待于进行多中心研究以扩大病例数，观察长期疗效和患者的生活质量来进一步验证临床疗效和安全性。

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[3] 李航,邱敏,马潞林.浸润性膀胱尿路上皮癌化疗现状[J].中华泌尿外科杂志,2014,35(2):152-155.

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[10]SHINOHARA N,HARABAYASHI T,SUZUKI S,et al.Salvage chemotherapy with paclitaxel,ifosfamide,and nedaplatin in patients with urothelial cancer who had received prior cisplatin-based therapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2006,58(3):402-407.

Effect and Toxicities of Low Dose Gemcitabine Combined with Nedaplatin in the Treatment of Bladder Urothelial Carcinoma

YANG Tiejun,ZHAO Shiming,MA Yongkang,TANG Xiance,CHEN Xiaobing,HE Chaohong

(DepartmentofUrology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,450008,China)

Objective To evaluate the therapeutic effect and toxicities of low dose gemcitabine combined with nedaplatin in the treatment of bladder ruoedthelial carcinoma.Methods A total of 27 patients were reviewed,and received low dose gemcitabine combined with nedaplatin regimen chemotherapy.Results Of the 27 patients,2 patients had CR,12 patients had PR，9 patients remained SD，and 4 patients had PD,the overall response rate was 51.8%,the disease control rate was 85.1%.The main toxicities included thrombocytopenia,leucopenia,which were mild to moderate and disappeared when the chemotherapy was ceased.No chemotherapy related death occurred.Conclusion Low dose gemcitabine combined with nedaplatin regimen is effective and safe in the treatment of bladder urothelial carcinoma.

gemcitabine; nedaplatin; bladder urothelial carcinoma

河南省医学科技攻关计划省部共建项目(编号：201601025)

杨铁军(1973-)，男，博士，副主任医师，主要从事泌尿系肿瘤的基础与临床研究。E-mail：tiejunyang@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.004

R737.14；R730.53

A

1673-5412(2017)02-0104-03

2016-12-10)