四肢软组织平滑肌肉瘤的治疗与预后探讨

许晶晶， 韦永中， 李菊明

论 著

四肢软组织平滑肌肉瘤的治疗与预后探讨

目的 探讨四肢软组织平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)的临床特征、治疗方法及预后。方法 回顾分析南京医科大学第一附属医院2008年1月至2015年4月收治的15例四肢软组织平滑肌肉瘤患者的临床资料，并复习相关文献。结果 病变位于上肢1例，下肢14例。影像学表现缺乏特异性，CT和MRI有助于确定病变范围和手术方案。AJCC分期ⅠA期2例，ⅠB期1例，ⅡA期3例，ⅡB期6例，Ⅲ期1例，Ⅳ期2例。2例行髋关节离断术，其余13例行保肢术，其中6例辅以化疗，2例辅以放疗。15例患者均获随访12.0～215.0个月，中值时间42个月，其中9例发生复发和(或)转移；5例死于肺转移，10例存活患者中3例为带瘤生存。结论 手术为四肢软组织平滑肌肉瘤的主要治疗手段，规范放化疗有助于提高患者生存率。发生远处转移的患者预后欠佳。

四肢软组织平滑肌肉瘤； 手术治疗； 预后

平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)是起源于平滑肌的恶性间叶细胞肿瘤，也是最常见的软组织肉瘤之一，约占新诊断软组织肉瘤总数的10%～20%[1]。根据美国国家癌症研究所SEER项目研究表明，平滑肌肉瘤常发生于腹膜后，大血管主要肉瘤类型也是LMS。四肢软组织平滑肌肉瘤相对少见，占肢体肉瘤的10%～15%，主要位于下肢大腿部位[2]。平滑肌肉瘤恶性程度高，预后差，局部复发和转移较为常见。现选取我院2008年1月至2015年4月收治并确诊的四肢软组织平滑肌肉瘤15例，对其临床资料进行回顾性分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组男8例，女7例；年龄31～89岁，中位年龄61岁。患者首发症状：无痛性肿块7例，肿块伴疼痛不适7例，外伤后影像发现1例。2例入院时已有肺转移，其中1例腹股沟淋巴结肿大。15例中有5例入院前曾于外院经手术等处理，其中4例行肿块切除术(1次术后复发1例，3次术后复发1例，2例病理确诊后于我院进一步治疗)，1例行肿块穿刺活检术；余10例中2例于我院门诊行肿块穿刺活检术，8例入院后行活检术。所有病例经病理学检查确诊为LMS。肿瘤部位、最大径以及AJCC分期详见表1。

1.2 影像学检查 所有患者皆行X线、CT及MRI。影像学改变无特征性，X线常表现为软组织影，与其他软组织肿瘤相似；CT可以显示瘤体邻近骨及有无破坏情况；MRI能清楚显示肿瘤与周围重要血管、神经的关系，肿瘤范围及出血、坏死等情况，通常 T1 为中等信号，T2 为高信号。

1.3 治疗 2例患者由于累及重要血管、神经行髋关节离断术；13例行扩大切除术，其中2例行淋巴结清扫术，2例行皮瓣成形术。6例术后行辅助化疗；2例术后行辅助放疗，剂量50～70 Gy；其余患者由于经济条件及其他原因未规范化行辅助治疗，见表1。

表1 15例四肢软组织平滑肌肉瘤患者的临床资料和随访结果

1.4 病理特征 组织切片镜下见相互交叉簇状排列的梭形细胞，细胞核瘦长，两端偏钝，核染色深，多形性常见，胞质呈现丰富嗜酸性。免疫组化：15例SMA均阳性，7例Vimentin阳性，5例Ki-67阳性，S-100皆为阴性。

1.5 随访 采用电话、书信、门诊复查等方式对患者进行随访，随访截至日期2016年4月1日。本组15例患者均获得随访，随访时间为12～215个月，随访中值时间42个月。除入院时已发生肺转移的2例外，其余13例中6例术后无复发和转移，7例出现复发和(或)转移，其中单纯性复发1例，单纯性肺转移3例，复发伴肺转移1例，复发伴右胸骨旁转移1例，多发性转移1例(颈部，右大腿，左肩、右臀部)。出现复发和(或)转移的时长为术后5～30个月，中位时长13个月。至随访截至日，全组死亡5例，皆为肺转移患者，10例存活患者中3例带瘤生存。全组总的5年生存率为53.9%，生存曲线见图1。

图1 15例平滑肌肉瘤患者的生存曲线图

2 讨论

2.1 流行病学及发病机制 平滑肌肉瘤作为常见的肉瘤之一，其恶性程度高，侵袭性强，几乎可以涉及身体的任何部位，包括皮肤、软组织、骨和内脏器官(例如子宫、膀胱)等[2]。Gutierrez等[3]对佛罗里达20年间8 249例软组织肉瘤患者癌症数据进行分析计算发现，肉瘤发生率从30.6例/每百万人上升至38例/每百万人，其中平滑肌肉瘤和胃肠道间质瘤最常见，约占软组织肉瘤的43.5%。但四肢软组织平滑肌肉瘤少见，约占所有成人软组织肉瘤的10%，下肢为常见部位[4]。四肢软组织的LMS又以中老年人常见，儿童少见[2]。本组15例患者发病年龄与文献报道相仿，男性发病率稍高于女性。从遗传学角度上来说，LMS是相对复杂的肉瘤，常存在染色体不平衡和畸变，其发病机制和可能诱因还未完全明确。

2.2 临床表现 四肢软组织LMS一般生长缓慢，无特异性症状和体征，常因肿瘤增大而出现神经受压、关节活动受限等症状，少数晚期患者可出现淋巴结肿大症状。患者常因无意中发现肿块前来就诊，部分患者可因肿块压迫而存在疼痛感。

2.3 诊断 LMS无特征性的影像学图像。X线上常表现为软组织影，与其他软组织肿瘤相似。CT可显示瘤体与邻近骨的关系及有无骨破坏情况，有助与骨化性肌炎的鉴别；胸部 CT 是分期诊断必须的检查，增强 CT 可显示肿瘤的血供及与重要血管的关系，同时还可进行 CT 引导下病灶穿刺活检术。MRI能清楚显示软组织肿瘤与周围重要血管、神经的关系，肿瘤范围及出血、坏死等情况，但对骨化、钙化、骨膜反应和骨破坏等的诊断能力不及 X 线和 CT 检查[5]。通常T1为中等信号，T2为高信号。唯一能确诊的方法是组织病理学检查。术前活检常采用芯针活检，此方法可获取足量肿瘤深部标本，创伤及污染区域小，应用带标本槽的套管针进行穿刺，准确率可达96%[6]。病理可见瘤细胞有明显的多形性，核分裂象多见，常伴有坏死灶。免疫组化SMA、Vimentin、Desmin、Ki-67阳性，虽然这些标记物均不具有平滑肌肉瘤的特异性，但一般认为在病理具备形态特征的情况下，两种阳性比仅一种阳性更支持平滑肌肉瘤的诊断。

2.4 治疗 手术是所有局限性软组织肉瘤的基础治疗，最理想的是肿瘤广泛切除，切缘瘤细胞阴性。对于肌内LMS来说，切除肿瘤边缘1 cm即可达到广泛切除的目的，但对于穿透到筋膜深层的LMS，切除范围应相应扩大[7]。LMS为侵袭性恶性肿瘤，易侵犯或包裹四肢重要的血管和神经，手术方法的选择需要严格讨论。由于还未有明确的证据证明阳性手术边缘、局部复发与总体生存率和疾病进展相关，若LMS侵袭包裹的程度轻微，保留部分至关重要的结构是可取的[8]。保肢术的选择需考虑以下事项：①可实现手术切缘阴性；②术后肢体有一定功能；③术后并发症在可控制的范围。如果不能达到上述目标则应行截肢术。对于存在解剖限制或转移病灶无法达到手术边缘阴性的患者，可以选择姑息手术。与治愈性治疗不同，姑息手术的目的在于延长生命，更注重于患者术后的生活质量。术前医生应向患者详细描述病情发展情况并列出可选择的治疗方案及其可能的预后结果、生存时间。罗斯维尔癌症中心提出的姑息性手术标准为：①患者的症状可以通过手术缓解；②确认患者的生活质量在术后可以获得提高；③估计患者术后可能的生存时间，手术风险是否与术后得益相当；④患者身体状况能够耐受手术，且手术是其特定症状的最有效解决办法[9]。本组15例中，有2例患者由于血管神经被严重侵犯行截肢术，另13例行扩大切除术。术后1例多发转移，给予姑息性切除，目前带瘤生存；3例复发患者2次手术继续行扩大切除术，其中1例由于肺转移死亡；1例复发伴右胸骨旁转移患者再次行扩大切除术，随访至今存活。

根据2012年NCCN软组织肉瘤治疗指导方针，Ⅰ期患者采用手术或手术加放疗，Ⅱ、Ⅲ期患者采用手术加放疗或化疗方案。Yuen等[10]回顾分析15 380例非转移性软组织肉瘤患者放疗效果发现，手术+放疗的患者有着更高的OS和疾病相关生存率(DSS)，≥65岁的老年患者放疗后OS有明显提高。研究认为手术+放疗是唯一有助于提高生存率的治疗方法，但辅助化疗的作用还存在争议[3]。Sherman等[11]对2000年至2009年美国肿瘤外科杂志发表的四肢软组织肉瘤患者的治疗方案进行回顾性研究发现，新辅助放化疗的使用率比术后放疗和三联治疗上升。目前，LMS公认的一线化疗方案是阿霉素联合异环磷酰胺(AI)，二线方案则以吉西他滨联合多西他赛为主。近年来，肿瘤分子靶向治疗被广泛研究，帕唑帕尼作为新型抗血管生成药已被美国及欧洲批准治疗部分晚期软组织肉瘤，其中就包括平滑肌肉瘤[12]。本组有6例术后行辅助化疗，2例随访发现肺转移而最终因肿瘤进展死亡，1例随访多发转移带瘤生存，其余3例随访至今未见复发和转移。由于样本量少缺少有效对照组，无法判断术后辅助放化疗对LMS患者预后的影响。

2.5 预后及其影响因素 四肢软组织平滑肌肉瘤为恶性侵袭性肿瘤，局部复发和远处转移较常见，其主要转移部位为肺[13]。本组肺转移6例，右胸骨旁转移1例，多发转移1例。Maretty-Nielsen等[14]对四肢和躯干非转移性软组织肉瘤进行评估分析发现，总的5年局部复发率为16%。Svarvar等[4]对SSG数据库中225例局限性平滑肌肉瘤患者进行数据分析发现，共有34%的患者发生转移，大部分发生于3年内，5年总体生存率为16%，而未发生转移的患者5年总体生存率为69%。Massi等[15]对四肢软组织平滑肌肉瘤患者术后随访观察发现，其5年复发率为21.4%，转移率为31.0%，所有患者总的5年无瘤生存率为32.6%。本组8例远处转移患者中2例在入院时已有肺转移，分别于术后7、11个月死亡，其余6例出现转移时间均在我院术后2年内，3例随访51、71、215个月带瘤生存，另3例死亡。影响LMS患者预后的危险因素还未完全明确，多项研究[13-15]表明年龄>55岁、症状持续时间<3个月、肿瘤大小>5 cm，肿瘤分级3级，病灶内切除/边缘切除为LMS患者预后的危险因素。其中肿瘤分级和手术切缘与平滑肌肉瘤局部复发有关，肿瘤大小和分级与平滑肌肉瘤转移有关。对本组15例LMS患者的预后影响因素进行分析发现，AJCC分期≤Ⅱ期和>Ⅱ期的患者5年总体生存率分别为59.3%和33.3%，由于样本数量不足，P值不具有统计学意义，但可以看出AJCC分期≤Ⅱ期的患者5年总体生存率稍高于AJCC分期>Ⅱ期的患者。

综上所述，四肢软组织平滑肌肉瘤是一种少见的恶性侵袭性肿瘤，好发于中老年人群，一般表现为无痛性的软组织内肿物。患者常因发现肿块或肿块压迫症状就诊。影像学无典型特征，病理学检查为唯一确诊方法。手术治疗结合放疗是主要治疗方法，化疗效果虽然存在争议，但越来越多的患者开始接受辅助化疗治疗，相关的靶向治疗药物也正在试验之中。四肢软组织平滑肌肉瘤复发和转移多见，肺为主要转移部位，其预后不佳。

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Analysis of treatment and prognosis of extremities soft tissue leiomyosarcoma

XUJingjing,WEIYongzhong,LIJuming.

(DepartmentofOrthopaedics,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China).

Correspondingauthors：WEIYongzhong,Email:weiyongzhong@medmail.com.cn

Objective To explore the clinical features, treatment and prognosis of extremities soft tissue leiomyosarcoma(LMS).Methods 15 cases of LMS were analyzed retrospectively and the relevant literature was reviewed. Results One of the 15 patients had lesions involving the upper limbs, the others involving the lower limb. There were no specific imaging findings. CT and MRI is helpful to determine the invasion scope of tumor. According to AJCC stage, there were 2 tumor cases in ⅠA stage,1 case in ⅠB stage, 3 cases in ⅡA stage, 6 cases in ⅡB stage, 1 case in Ⅲ stage, 2 cases in Ⅳ stage. Two patients underwent hip disarticulation, whereas among the remaining 13 patients a limb-sparing surgeries were performed. Six patients were managed with chemotherapy, and two patients were managed with radiotherapy. Follow-up times are from 12.0 to 215.0 months, while the median follow-up time was 42 months. Nine patients developed recurrence and/or metastasis, five died of lung metastases, and three survive with tumor. Conclusions Surgical treatment is the primary method for extremities LMS, standard radiotherapy and chemotherapy helps to improve the survival rate. Distant metastasis is associated with a poor prognosis.

Extremities soft tissue leiomyosarcoma; Surgical treatment; Prognosis

许晶晶， 韦永中， 李菊明

210029 江苏 南京，南京医科大学第一附属医院 骨科

韦永中，Email:weiyongzhong@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.01.007

1674-4136(2017)01-0025-04

2016-05-17][本文编辑：李庆]