胰高血糖素样肽—1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍治疗对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的影响分析

张丽贞

【摘要】 目的：分析胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病胰岛功能及胰岛β细胞的临床效果。方法：选取2015年6月-2016年2月本院就诊的48例2型糖尿病患者，在原有二甲双胍治疗的基础上联合应用胰高血糖素样肽-1类似物治疗，比较分析联合用药对2型糖尿病患者胰岛功能及胰岛β细胞的影响。结果：治疗4周后，患者空腹血糖、糖化血红蛋白均低于治疗前（P<0.05）；治疗12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前（P<0.05）。治疗前，患者HOMA-B指数为44.01±11.72，治疗4周后患者HOMA-B指数为58.71±11.48，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12周后，患者HOMA-B指數为67.88±10.27，高于治疗前的44.01±11.72，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病治疗12周后，患者病情有所改善；另外，患者HOMA-B指数也有所提高，胰岛β细胞的分泌能力有所增强。胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病，在临床中具有推广和应用价值。

【关键词】 胰高血糖素样肽-1类似物； 二甲双胍； 2型糖尿病； 胰岛功能； 胰岛β细胞

Analysis of Glucagon Like Peptide-1 Analogue Liraglutide Combined with Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes Effect on Islet Function and Islet Beta Cells/ZHANG Li-zhen.//Medical Innovation of China，2017，14（09）：056-059

【Abstract】 Objective：To analyze the glucagon like peptide-1 analogue liraglutide combined with metformin in type 2 diabetes clinical effect on islet function and islet beta cells.Method：48 type 2 diabetes patients in our hospital from June 2015 to February 2016，on the basis of metformin treatment were given glucagon-like peptide-1 analogue，the effects of the combination of drugs on pancreatic islet beta cell of patients with type 2 diabetes mellitus were compared and analyzed.Result：After 4 weeks of treatment，fasting blood glucose and HbA1c were lower than before treatment（P<0.05）；after 12 weeks of treatment，the fasting blood glucose，postprandial 2 h blood glucose，glycated hemoglobin levels were lower than those before treatment（P<0.05）.Before treatment，the HOMA-B index of patients was 44.01±11.72，after 4 weeks of treatment，HOMA-B index was 58.71±11.48，the difference was not statistically significant （P>0.05）；after 12 weeks of treatment，the HOMA-B index was 67.88±10.27 higher than 44.01±11.72 before treatment，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Glucagon-like peptide-1 analogue combined with metformin in patients with type 2 diabetes after 12 weeks of treatment，the patients condition improved；in addition，patients HOMA-B index also increased and pancreatic β-cell secreting capacity has been enhanced.Therefore，glucagon-like peptide-1 analogue combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes is worthy of clinical application and promotion.

【Key words】 Glucagon-like peptide-1 analog； Metformin； Type 2 diabetes mellitus； Islet function； Pancreatic beta cell

First-authors address：The Affiliated Hospital of Putian University，Putian 351100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.09.016

相关研究表明，很多2型糖尿病患者在疾病确诊时，胰岛β细胞的功能几乎丧失一半，并且随着患者患病周期的延长，联合降糖药物的应用，仍然无法避免患者糖化血红蛋白指标逐渐升高、胰岛β细胞功能指标逐渐下降[1]。动物实验研究表明，胰高血糖素样肽-1类似物具有促进胰岛β细胞的增殖与分化，对胰岛β细胞的凋亡起到抑制功效，能够显著的改善患者的胰岛β细胞的功能及数量，对胰岛β细胞的衰竭起到缓解作用。有学者认为，部分促泌剂降糖药物可能存在着增加胰岛β细胞衰竭风险，也可能会引发患者出现心脑血管病、肥胖等疾病风险[2-3]。胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1）通过多重作用机理，有效的对胰岛β细胞起到保护作用，平衡患者体重，降低血糖的作用，因此，胰高血糖素样肽-1类似物在2型糖尿病临床治疗中，得到了越来越为广泛的应用。为了了解单纯口服二甲双胍治疗效果不佳的2型糖尿病患者，采用胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍的治疗效果，并判定联合用药对患者胰岛功能及胰岛β细胞的影响，本研究就2015年6月-2016年2月本院就诊的48例2型糖尿病患者的临床资料进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月-2016年2月本院就诊的48例2型糖尿病患者，年龄36～61岁，平均（42.6±8.6）岁，患病周期4个月～4年。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）所有患者均满足1999年WHO关于2型糖尿病临床诊断标准；（2）患者年龄在18～65岁；（3）临床中，二甲双胍（1000～2000 mg/d）单药控制效果不佳；（4）未使用胰岛素胰高血糖素样肽-1类似物以及其他促胰岛素分泌药物；（5）患者体重指数（BMI）在25 kg/m2以上。排除标准：（1）临床诊断为1型糖尿病患者；

（2）哺乳期妇女及孕妇；（3）患者收缩压>160 mm Hg、

舒张压>100 mm Hg；（4）具有急性、慢性并发症；（5）正应用胰岛素进行治疗；（6）患有心脏、血液以及前庭类疾病；（7）具有严重肝、肾功能异常患者；（8）具有严重肠胃道疾病患者；（9）使用胰岛素胰高血糖素样肽-1类似物以及其他促胰岛素分泌药物；（10）不能耐受皮下给药；（11）患者存在严重精神障碍无法合作者。

1.3 治疗方法 对患者进行糖尿病健康饮食和运动健康教育，所有患者均口服二甲双胍（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20023370），剂量与原剂量（1000～2000 mg/d）相同，并给予0.6 mg的GLP-1（生产厂家：丹麦诺和诺德公司，国药准字：J20160037）治疗，GLP-1为瓶装无菌粉末，应用前用（0.2～0.5 mL）无菌注射用水溶解，于餐前5 min皮下注射，治疗4周后，将GLP-1注射剂量增加至1.2 mg/d。

1.4 观察指标 分别检测患者治疗前、治疗4周和12周的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹2 h胰岛素（2 h INS）。同时，利用胰岛素分泌指数（HOMA-B）对胰岛β细胞的功能进行评估，评估方法为：HOMA-B=20×FINS/（FPG-3.5）。另外，全程观察并记录患者在用药期间可能出现的恶心、头晕、皮疹、身体不适等不良反应，对情况紧急患者进行及时处理。血糖浓度测定利用己糖激酶法，仪器品牌：OLMPUS；型号：AU640。HbAlc测定采用高压液相法（HPLC）法，仪器品牌：PRIM US，型号：PDQ。血清胰岛素（FINS）测定方法为化学发光法，仪器品牌：Abbott，型号：I2000。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对2型糖尿病胰岛功能的影响 治疗后对48例患者随访12周，有1例患者由于出现用药不良反应和用药不规律而剔除研究。治疗4周后，患者空腹血糖、糖化血红蛋白均低于治疗前（P<0.05）；治疗12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白水平均低于治疗前（P<0.05）；治疗前，患者的FINS、餐后2 h FINS与治疗4、12周后比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 治疗前后胰岛素分泌指数（HOMA-B）变化分析 治疗前，患者HOMA-B指数为44.01±11.72，治疗4周后，患者HOMA-B指数为58.71±11.48，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗12周后，患者HOMA-B指数为67.88±10.27，高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

GLP-1是进食后回肠内细胞分泌的一种脑肠肽，胰岛细胞会利用胰高血糖素原基因表达分泌胰高血糖素，并在肠黏膜L细胞中的前激素转换酶将其剪切形成GLP-1[3]。相关研究发现，在糖尿病动物模型中的作用效果较为明显[4，7]。另外，临床研究证明GLP-1具有抑制胰岛β细胞凋亡、促进胰岛β细胞的修复和再生GLP-1类似物可以利用不同的作用机理，有效的改善患者血糖水平，这为2型糖尿病患者的临床治疗提供了一个全新的途径[4-6]。另外，GLP-1还可以通过与胰岛细胞进行作用，能够有效的阻止胰高血糖素的产生释放；与胰岛细胞作用时，能够有效地促进生长抑素表达分泌，而生长抑素通过糖代谢支路途径反向抑制胰高血糖素的分泌[7-9]。

有关2型糖尿病临床治疗证明，GLP-1类似物对HbAlc达标率及血糖控制体现出较好的效果[10-15]。Metthews等[16]的研究发现，在2型糖尿病的临床治疗中，联合应用利拉鲁肽、二甲双胍进行治疗，可以有效减轻体重、控制血糖、减少体内脂肪、提高胰岛β细胞功能。这是因为GLP-1类似物通过胃液分泌、胃肠道蠕动、延缓胃内容物的排空时间和抑制摄食等多种途径产生降低体质量的效果[17]。Hurtado-Carneiro等[18]的研究發现，GLP-1类似物通过作用于下丘脑等中枢神经系统，让患者食欲下降和具有饱腹感，有助于患者体重的减轻、腰围减小；与常规的二甲双胍治疗组相比，中心性肥胖效果改善更为明显。

本研究表明，在治疗12周后，患者的空腹血糖、餐后2 h血糖水平、糖化血红蛋白均低于治疗4周后（P<0.05）；治疗12周后，患者HOMA-B指数为67.88±10.27，高于治疗前的44.01±11.72，差异有统计学意义（P<0.05），这表明胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对2型糖尿病联合治疗12周后，患者胰岛功能改善效果较为明显，胰岛β细胞的分泌能力有所增强。这与叶林秀等[19]的研究结果较为一致，其研究发现GLP-1可以有效的提高2型糖尿病患者的胰岛功能及胰岛β细胞功能，能够又有效的平衡患者空腹喝餐后的血糖水平，对中度及重度患者体现出较好的临床效果。侯新国等[20]对胰高血糖素样肽联合二甲双胍治疗时的安全性进行了分析，其研究发现患者均无低血糖和肠胃的不良反应发生，而本文对48例2型糖尿病患者进行研究，有1例患者出现了不良反应，不良反应发生率较低。因此，胰高血糖素样肽联合二甲双胍可以有效的对2型糖尿病患者的血糖水平进行控制，有助于减少体内脂肪，改善β细胞功能，且具有较好的安全性，在临床治疗中尤其适合肥胖的2型糖尿病患者临床用药。

总之，胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对2型糖尿病联合治疗12周后，患者胰岛功能改善效果较为明显，另外患者HOMA-B指数也有着显著提高，胰岛β细胞的分泌能力有所增强，因此胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍治疗2型糖尿病，在临床中具有推广和应用价值。

参考文献

[1]刘红丽，王叶菊，郝建宁.GLP-1受体激动剂对不同体质指数的2型糖尿患者疗效观察[J].海南医学，2011，22（24）：42-44.

[2] Nakashima K，Shimoda M，Hamamoto S，et al.Self-in-ducible secretion of glucagon-like peptide（GLP-1） that allows MIN6 cells to maintain insulin secretion and insure cell survival[J].Mol Cell Endocrinol，2012，349（2）：281-288.

[3]姚璐，田国祥，武云涛，等.二甲双胍分别联合利拉鲁肽及甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床观察[J].中国循证心血管医学杂志，2015，7（1）：100.

[4]蒙光义，彭评志，庞家莲，等.利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病临床疗效和安全性评估[J].医学综述，2015，21（17）：3223-3226.

[5]姚亚妮，朱枣兰，王玉玲.利拉鲁肽联合盐酸二甲双胍治疗维吾尔族与汉族肥胖2型糖尿病的临床疗效[J].新疆医科大学学报，2015，38（12）：1527-1530.

[6]刘波.利拉鲁肽与格列美服联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病疗效比较[J].中国老年学杂志，2013，33（6）：1396-1397.

[7]赵富利，卞民，刘辉.利拉鲁肽联合二甲双治疗2型糖尿病伴肥胖患者疗效及对微炎症状态的影响[J].中国现代医学杂志，2015，25（15）：43-46.

[8]郭宇，杨事欣，王明亮.2型糖尿病患者应用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗的临床分析[J].中国卫生标准管理，2015，6（31）：91-92.

[9]傅晓莹，杨华章，邝建，等.利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性[J].广东医学，2013，34（23）：3651-3652.

[10]刘海彤，袁辉，杜媛媛，等.利拉鲁肽联合二甲双呱治疗2型糖尿病的临床观察[J].中国实用医药，2013，8（13）：202-203.

[11]梁超，周玲.利拉鲁肽联合二甲双呱治疗2型糖尿病的临床疗效[J].中国生化药物杂志，2012，33（15）：656-658.

[12]陈明竹，程海涛，曹贵文，等.基础胰岛素起始联合口服药治疗2型糖尿病112例临床分析[J].成都医学院学报，2014，9（4）：457-459.

[13]王荣，贾爱华，刘新艳，等.利拉鲁肽治疗2型糖尿病3例[J].实用医药杂志，2014，31（4）：364.

[14]崔荣岗，苏秀海，李文东，等.利拉鲁肽联合二甲双呱治疗2型糖尿病40例疗效分析[J].临床内科杂志，2013，30（8）：528-529.

[15]郭杰.二甲双胍联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病临床治疗分析[J].中国卫生标准管理，2014，5（6）：57-58.

[16] Metthews D，Vilsholl T，Courreges J，et al.Liraglutide improvesβ-cell function as assessed by HOMA-B and proinsulin：insulin ratio：meta-analysis of 6clinical trials[J].Diabetes，2010，59（3）：A401.

[17]蒙光义，王冬晓，庞家莲，等.利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察[J].中国药房，2015，26（5）：658.

[18] Hurtado-Carneiro V，Sanz C，Roncero I，et al.Glucagon like peptide 1（GLP-1） can reverse AMP-activated protein kinase（AMPK） and S6 kinase （P70S6K） activities induced by fluctuations in glucose levels in hypothalamic areas involved in feeding behaviour[J].Mol Neurobiol，2012，45（2）：348-361.

[19]叶林秀，郭昆全，朱梅.胰高血糖素样肽-1类似物对2型糖尿病患者体质量及胰岛β细胞的影响[J].湖北医药学院学报，2013，32（3）：231-237.

[20]侯新國，周克华，甄晓慧.重组人胰高血糖素样肽且联合二甲双胍治疗2型糖尿病的有效性和安全性评价[J].山东大学学报（医学版），2011，49（11）：1-5.