930例糖肽类和唑烷酮类抗感染药物药品不良反应/事件报告分析

王东晓，朱 曼，郭代红，赵粟裕，马 亮，陈 超，赵鹏芝，赵 靓 （中国人民解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

王东晓，朱 曼，郭代红，赵粟裕，马 亮，陈 超，赵鹏芝，赵 靓 （中国人民解放军总医院药品供应中心，北京 100853）

目的：通过分析军队医院糖肽类和唑烷酮类药物药品不良反应/事件（ADR/ADE）报告，了解糖肽类和唑烷酮类药物ADR/ADE发生特点及规律，为临床用药提供参考。方法：采用回顾性方法，收集2009年 – 2015年军队ADR监测管理系统中糖肽类和烷酮类药物ADR/ADE报告930例，对患者年龄、性别、引起ADR药品种类、给药途径、药品剂型，累及系统/器官及临床表现、ADR/ADE报告类型、关联性评价及转归情况等进行描述性统计分析。结果：930例糖肽类和烷酮类药物ADR/ ADE中，男女比例为1.36 : 1，平均年龄（48.41 ± 24.95）岁；给药途径和药品剂型以静脉给药和注射剂型为主。930例ADR/ADE以糖肽类药物（768例，82.58%）为主，共涉及4个药物品种，万古霉素（554例，58.49%）、利奈唑胺（162例，17.42%）位居前2位。930例ADR/ADE共累及多个系统/器官，994频次，最常见的为皮肤及其附件损害（472频次，47.48%），以万古霉素（340频次，36.56%）为最；其次为血液系统损害（156频次，15.69%），以利奈唑胺（110频次，11.83%）为最。结论：930例糖肽类和烷酮类药物所致的ADR/ADE涉及不同年龄段患者，累及多个系统/器官，临床应用中应加强用药安全风险防范，及时识别并处理ADR/ADE。

糖肽类；烷酮类；抗感染药物；药品不良反应；药品不良事件

抗感染药物是临床使用最广泛的一类药物，也是药品不良反应/事件（ADR/ADE）报告涉及最多的药物[1-3]。近20年来，以金黄色葡萄球菌，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等为代表的革兰阳性球菌感染发生率明显上升[4]，其针对性治疗药物主要包括糖肽类抗菌药物和以利奈唑胺为代表的烷酮类抗菌药物。目前已有研究分别报道了万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等相关不良反应，但尚无针对该二类药物相关不良反应的综合评价。笔者对解放军药品不良反应监测中心2009年– 2015年糖肽类和唑烷酮类抗感染药物的药品不良反应/事件（ADR/ ADE）报告进行回顾性分析，旨在了解常用MRSA针对性治疗药物，即糖肽类和烷酮类药物的ADR/ ADE发生特点及规律，为临床合选用糖肽类和烷酮类药物、减少或避免ADR/ADE的发生提供安全信息参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

基于军队药品不良反应监测管理系统，调取数据库中2009年1月1日 – 2015年12月31日期间来自159所网点医院的ADR/ADE报告109 554例。按照国家药品不良反应监测中心的6级关联性评价标准[5]，纳入评价为“肯定”、“很可能”和“可能”的有效报告108 938例，从中筛选第一怀疑药品药物类别为糖肽类和烷酮类的ADR/ADE报告930例，占同期ADR/ADE有效报告总数的0.85%。

1.2 数据整理

采用回顾性分析方法，对涉及ADR/ADE的患者年龄、性别、引起ADR/ADE的药品种类、药物品种、药品剂型、给药途径、累及系统/器官损害以及ADR/ ADE的报告人职业分布、报告类型、关联性评价、转归等运用Excel软件进行数据汇总和分析。

ADR名称按照《WHO药品不良反应术语集》[6]进行整理，并对其累及的系统/器官进行分类，对同一报告累及多个系统/器官，涉及多个临床表现的分别计算频次。按照《中华人民共和国药典临床用药须知》（2010年版）[7]和《新编药物学》（17版）[8]对药物类别进行分类，同一药品不同剂型不同厂家的计为1个品种。按照药品不良反应严重程度分级评分标准[9]对ADR严重程度进行分级。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

930例ADR/ADE中，男性536例（57.63%），女性394例（42.37%），男女比例为1.36 : 1。患者年龄最大101岁，最小为新生儿，平均年龄为（48.41 ± 24.95）岁，各年龄段和性别分布组间比较差异有统计学意义（χ2= 25.56，P= 0.001 2），详见表1。

2.2 给药途径和药品剂型

930例ADR/ADE报告共涉及6种给药途径：静脉滴注898例（96.56%）；口服22例（2.37%）；静脉注射6例（0.64%）；其他给药途径4例（0.43%），包括泵内注射2例、鼻饲1例、鞘内注射1例；共涉及3个药品剂型分别为：粉针剂758例（81.51%）；注射液150例（16.13%）；片剂22例（2.37%）。

表1 患者的年龄与性别分布情况Tab 1 Distribution of age and gender in patients

2.3 药物类别、品种及严重程度分布

糖肽类药物ADR/ADE中，90.23%（693例）为一般ADR，严重ADR（严重程度≥3级）仅占9.77%（75例）；烷酮类药物（利奈唑胺）的ADR/ADE中，一般ADR为92例（56.79%），严重ADR则为70例（43.21%）。

表2 930例ADR/ADE的药物类别、品种及严重程度分布Tab 2 Distribution of drug category, species and ADR severity in 930 ADR/ADE

2.4 累及的系统/器官、主要临床表现及药物品种

表3 930例糖肽类和烷酮类ADR/ADE累及的系统/器官、主要临床表现及药物品种Tab 3 Systems/organs, drugs involved in 930 ADR/ADE and the clinical manifestations

表3 930例糖肽类和烷酮类ADR/ADE累及的系统/器官、主要临床表现及药物品种Tab 3 Systems/organs, drugs involved in 930 ADR/ADE and the clinical manifestations

累及系统/器官临床表现频次构成比/%药物品种（频次）皮肤及附件皮疹、潮红、荨麻疹、瘙痒、斑丘疹、剥脱性皮炎、多形性红斑、红人综合征、皮肤脱落、瘀斑47247.48万古霉素（340）、替考拉宁（78）、去甲万古霉素（37）、利奈唑胺（17）血液系统白细胞减少、血小板减少、红细胞减少、粒细胞减少、骨髓抑制、贫血15615.69利奈唑胺（110）、万古霉素（33）、替考拉宁（9）、去甲万古霉素（4）消化系统恶心、呕吐、食欲不振、胃部烧灼感、口干、口苦、口腔金属味、腹痛、腹泻、肝脏转氨酶升高、胆红素血症11411.47万古霉素（56）、去甲万古霉素（22）、利奈唑胺（21）、替考拉宁（15）全身性反应过敏样反应、过敏性休克、发热、寒战、畏寒 98 9.86万古霉素（57）、替考拉宁（30）、去甲万古霉素（7）、利奈唑胺（4）泌尿系统肾功能异常、血尿、肌酐清除率降低 565.63万古霉素（44）、替考拉宁（7）、去甲万古霉素（4）、利奈唑胺（1）呼吸及心血管系统454.53万古霉素（27）、替考拉宁（8）、利奈唑胺（7）、去甲万古霉素（3）中枢及外周神经系统心悸、胸闷、气促、喘息、呼吸困难、高血压、低血压、262.62万古霉素（16）、替考拉宁（5）、利奈唑胺（4）、去甲万古霉素（1）用药部位损害静脉炎、脉管炎、注射部位疼痛 101.01万古霉素（8）、利奈唑胺（2）耳毒性耳鸣、听力降低、耳聋、耳部不适、耳痛 80.80万古霉素（6）、去甲万古霉素（2）视觉损害视物模糊、眼部不适、眼痛、眼睑炎 50.50万古霉素（2）、利奈唑胺（2）、去甲万古霉素（1）其他口腔黏膜白斑、手术部位疼痛、腿部疼痛、脱发 40.40万古霉素（2）、去甲万古霉素（1）、替考拉宁（1）头痛、头晕、震颤、多汗、癫痫大发作、嗜睡、局部麻木

2.5 报告类型及报告人职业分布

依据《药品不良反应报告和监测管理办法》[5-6]，可将ADR分为一般的、新的一般的、新的严重的和严重的4种报告类型，其中新的一般的、新的严重的和严重的报告类型统称为新的和严重的ADR。本次调研中，一般的共766例（82.37%）；新的和严重为164例（17.63%），包括新的一般的13例，新的严重的3例、严重的148例。

从报告人的职业分布看，医生424例（45.59%）为报告主体，其次为护士和药师。其中，医生（8.60%）和药师（6.56%）是新的和严重的ADR/ADE的报告主体。报告人职业、报告类型组间比较，有统计学差异（χ2= 25.35，P= 0.0000），详见表4。

2.6 关联性评价和转归

表4 930例ADR/ADE的报告类型及报告人职业分布Tab 4 Report type and reporter occupation of 930 ADR/ADE

930例ADR/ADE报告中肯定22例（2.37%）；很可能558例（60.00%）；可能350例（37.63%）。从转归情况看：痊愈484例（52.04%）；好转352例（37.85%）；持续72例（7.74%）；22例（2.37%）自动出院、转院或结局不详，无死亡病例。

3 讨论

3.1 患者的性别和年龄

老年人具有肝肾功能减退、血浆蛋白低等特点，易导致药物蓄积、药效过强而发生不良反应[11-12]。本次调研也发现，930例ADR/ADE中，年龄≥60岁的老年患者所占比重最大，共计327例（35.16%），提示老年人是糖肽类和烷酮类药物ADR/ADE的高发人群。在使用糖肽类及烷酮类药物时，应在考虑其高龄、重症、基础疾病多、机体免疫力及器官功能减退、耐药菌感染等特点基础上，结合药物特点，如万古霉素、利奈唑胺血清蛋白结合率为34.3%、31%，而替考拉宁的蛋白结合率高达90 ～ 95%，合理选择药物、给药剂量及给药间隔，做到个体化用药[12-13]，以减少和避免ADR发生。

3.2 ADR/ADE给药途径及药品剂型

930例ADR/ADE报告中，粉针剂、注射液共908例（97.63%）、片剂22例（2.37%）；与此相对应的给药方式以静脉给药（包括静脉滴注、静脉注射）904例（97.20%）为主，其次为口服22例（2.37%），这与糖肽类和烷酮类药物的市场供应剂型相关，除利奈唑胺有口服和注射液两种剂型外，糖肽类药物均为注射剂型。但仍需注意：静脉给药引起的ADR/ADE显著高于其他给药途径和剂型[10-11,14]。因此，从患者安全用药的角度考虑，建议在使用糖肽类和烷酮类药物时，应规范用法用量、溶媒、滴注速度等[12]；选用利奈唑胺时，考虑其口服绝对生物利用度可达100%，建议在保证临床药物治疗方案的需求下优选口服给药。

3.3 引起ADR/ADE的药物类别、品种及严重程度

万古霉素是治疗革兰阳性菌感染的首选药物，利奈唑胺与之比较，对多重耐药革兰阳性球菌，包括耐万古霉素肠球菌（VRE）均有较好抗菌活性。本研究中，930例ADR/ADE以糖肽类药物768例（82.58%）为主，万古霉素544例（58.49%）、利奈唑胺162例（17.42%）在4个药物品种中位居前2位，提示与药物特点及其临床应用广泛程度相关。林敏等[15]对利奈唑胺与糖肽类药物对HAP治疗效果及安全性的Meta分析发现，利奈唑胺的病死率及不良反应总发生率略优于糖肽类，但本研究中，糖肽类药物和烷酮类药物亚组分析结果发现，利奈唑胺严重ADR（严重程度≥3级）的发生率（43.21%）明显高于糖肽类药物（9.77%），提示在临床用药中应重点关注。

3.4 ADR/ADE累及的系统/器官

文献研究表明，糖肽类药物ADR以皮疹、红人综合征等最为多见，其次为泌尿系统损害[16-17]；利奈唑胺肾功能异常发生率（0.25%）显著低于糖肽类抗生素（0.80%）[OR = 0.41，95% CI（0.06，2.77），P= 0.36][15]。本研究中，930例ADR/ADE主要累及皮肤及其附件（47.48%），其中以万古霉素（340频次，36.56%）为首的糖肽类药物为455频次（48.92%），利奈唑胺仅为17频次（1.83%）。泌尿系统损害除1例涉及利奈唑胺外，其余均由糖肽类药物引起，与文献报道结果相符。提示在糖肽类药物的用药过程中，应合理控制给药浓度及给药速度，严密关注患者反应，密切监测肾功能。

国外文献报道，利奈唑胺致血小板减少发生率为1% ～ 13%[18]；疗程超过2周，血小板减少症发生率可达15.1% ～ 29.5%[19]。本研究中，930例ADR/ADE中血液系统损害（156频次，15.69%）占据第二位，其中利奈唑胺110频次（11.83%）为最，提示应重视利奈唑胺的血液系统损害，给药前应检测血常规，血小板基础值低者应尽量避免与其他引起血小板减少的药物联用。治疗时间一般不宜超过2周，治疗期间及治疗后应密切监测血常规，一旦发现血小板降低应立即停药[19]。

3.5 ADR/ADE报告类型、报告人职业分布

WHO推荐成熟ADR监测系统中新的和严重的报告比例应达到30%以上，但930例报告中新的和严重的ADR/ADE报告占17.63%（164例），推测可能与医务人员对新的和严重的ADR认识不够、对上报严重ADR存在一定的思想顾虑、部分医疗机构片面追求报告数量或报告比例达标等因素有关[1]。

作为患者的直接接触者或第一信息接收人，医生、护士通常为ADR/ADE的报告主体[20]。930例ADR/ADE中，医生（45.59%）仍为报告主体，其次为护士（25.91%）和药师（19.25%），报告人职业、报告类型组间有统计学差异。但应注意的是，药师与护士的差距正在缩减，且在新的和严重ADR/ADE报告中，除医生群体外，药师（6.56%）已跃升为第二位报告群体，明显高于护士（2.47%），提示随着国家临床药学服务的深入，药师在用药安全，特别是新的和严重ADR/ADE的识别和报告中的作用已逐渐凸显。

总之，自2011年7月1日新修订的《药品不良反应报告和监测管理办法》正式实施以来，我国在ADR监测的各个领域已取得了长足发展[21]。本文基于2009年 – 2015年解放军药品不良反应中心的930例糖肽类和烷酮类抗感染药物ADR/ADE报告，对其相关信息进行了描述性解析，为其临床应用提供了一定的安全用药参考。

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Analysis on 930 cases of ADR/ADE associated with glycopeptides and oxazolidinone antibacterials from military hospitals

WANG Dong-xiao, ZHU Man, GUO Dai-hong, ZHAO Su-yu, MA Liang, CHEN Chao, ZHAO Peng-zhi, ZHAO Liang
(Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective: To investigate the characteristics and regular patterns of adverse drug reaction reports and events (ADR/ ADE associated with glycopeptides and oxazolidinone based on the analysis of glycopeptides and oxazolidinone antibacterials ADR/ ADE from military hospitals, and to provide references for the clinical rational drug use. Methods: A total of 930 ADRs/ADEs of glycopeptides and oxazolidinone antibacterials from 2009 to 2015 were collected from the database of PLA ADR monitoring center. The age and gender of patients, categories of suspected anti-infective drugs, route of administration, systems/organs involved, clinical manifestations, report type, relevance evaluation and prognosis were retrospectively analyzed. Results: Among 930 ADRs/ADEs, the male to female ratio was 1.36 : 1. The average age of the patients was (48.41 ± 24.95) years. Intravenous infusion and injection type were the main administration route and pharmaceutical form, respectively. The ADRs/ADEs were mainly related to glycopeptides antibacterials (768 cases, 82.58%). Four drugs were involved in 930 ADRs/ADEs, and the top 2 drugs in terms of frequency of occurrence were vancomycin (554 cases, 58.49%) and linezolid (162 cases, 17.42%). 930 cases of the ADR/ADE involved multiple systems/organs (994 frequencies). The most common ADRs were the skin and its appendages damage (472 cases, 47.48%), most of which were associated with vancomycin (340 cases, 36.56%). The second was the hematological system damage (156 cases, 15.69%), most of which were associated with linezolid (110 cases, 11.83%). Conclusion: The ADR/ADE induced by glycopeptides and oxazolidinone antibacterials involved different ages of patients and multiple systems/organs. In order to recognize and treat the ADR/ADE in time, risk prevention of drug safety should be strengthened in the application of anti-infective agents.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0037 –05

2016-07-27

2016-10-25）

2014全军后勤科研重点项目（BWS14R039）

郭代红，女，主任药师，硕士生导师，主要从事药事管理及临床药学工作。E-mail：guodh301@163.com

王东晓，女，副研究员，主要从事临床药学工作。E-mail：baixiao301@163.com