开展超适应证用药临床研究面临的问题探讨

黄晓铨，陈世耀（1.复旦大学附属中山医院内科教研室，上海 200032；2.复旦大学循证医学中心，上海 200032）

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开展超适应证用药临床研究面临的问题探讨

黄晓铨1,2，陈世耀1,2（1.复旦大学附属中山医院内科教研室，上海 200032；2.复旦大学循证医学中心，上海 200032）

超适应证用药在临床实践中较为普遍，全球对超适应证用药的关注度逐年增长，但开展超适应证用药的临床研究存在诸多问题。笔者针对超适应证用药如何开展临床研究和开展临床研究中存在的问题进行了深入的探讨。提出了适合开展超适应证用药临床研究的情况，超适应证临床研究申报者的争议，并解释了开展超适应证用药研究是否需要国家食品药品监督管理总局的批件，如何获得伦理委员会批件，如何进行研究的注册，获得资金支持的途径，如何做好知情同意和患者选择，以及如何选择超适应证用药的研究设计等问题。以期更好地规范临床实践中超适应证用药，开展超适应证临床研究，以减少不良事件的发生。

超适应证；临床研究；分析

超适应证用药（off-label drug use）是指处方或使用药物超出官方管理机构批准的药品说明书范围的用药行为，在儿科、新生儿科、产科、精神科和肿瘤科最为常见[1]。早在1982年美国食品药品监督管理局（FDA）即明确表示，不强迫医师必须完全遵守官方批准的药品说明书用法，只要是根据合理的科学理论、作用机制，是为了患者的利益、没有欺骗行为，并对患者进行充分的告知。有报道临床医生工作中，超适应证用药占所有医嘱处方约50%[2]。以卡维地洛为例，卡维地洛是第三代的β受体阻滞剂，适用于治疗原发性高血压、充血性心衰的药物[3]。近年来，根据多项随机对照临床研究（randomized controlled trial，RCT）的结果，现在已被多个指南推荐用于降低肝硬化患者的门脉压力，预防食管胃静脉曲张出血[4-5]。最近的临床研究注册中还见到卡维地洛用于改善阿尔茨海默症患者记忆水平的研究并初步得出获益的结论[6]。已上市药物用于新的治疗，改变治疗剂量、剂型，可大大缩短新药开发的时间周期，造福患者。然而因超适应证用药很多未经过严格的临床试验，有效性不明确，更容易引起不良反应和相关风险。因此，超适应证用药存在诸多争议，开展超适应证用药的临床研究显得十分重要。

1 适合开展超适应证用药研究的情况

超适应证用药的临床研究有助于医生充分认识药物的性能及用法，做出明智的决定，服务于临床实践。其临床研究结果的发表，可促进医学临床实践，推动药物应用的发展。特别是罕见疾病，需要依靠这些未经审核的用法对病人进行治疗。罕见疾病的药物治疗，药厂通常不愿意开展耗资巨大但市场很小的临床试验。然而，缺乏治疗益处大于所存在风险的确凿证据时，大规模临床应用后可能发现其具有危险性，这对患者可能是致命的。GoPubMed中运用主题词“Off-label”进行检索，检索时限为自建库至2016年4月30日，共检索到6449篇超适应证用药相关的文献。通过GoPubMed中Statistics功能进行分析，发表文献年份分布情况详见图1，可见对超适应证用药的关注度近年来逐年快速增长，实际临床实践中超适应证用药的情况可能更多。然而，超适应证用药的研究设计更需要基于患者的利益，即疾病状态已影响患者的生活质量或危及生命且无可替代药品，并充分考虑药物不良反应，权衡患者的利益和风险，以最大程度保障患者的利益。

图1 超适应证用药文献发表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about off-label drug use published in literature

2 研究申办者

超适应证用药的临床研究申办方可以是制药公司（企业）或临床研究者/临床医师（非企业）。由研究者或研究机构发起的临床研究更适合超适应证临床研究主体。制药公司也常为了将自己的产品推向市场，增加自己药品的销量，发起或者赞助旗下药品的超适应证用药临床研究。在美国国会授权，国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）和美国FDA共同推动实施的临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）网站中，用“Off label”检索词检索到148项特别注明的超适应证用药研究，分布主要区域如下：北美洲82例（55.4%），欧洲38例（25.7%），亚洲7例（4.7%），非洲4例（2.7%），中东3例（2.0%），南美洲3例（2.0%），大洋洲2例（1.4%）。其中有47项研究（31.8%）是由医药公司发起或赞助。未标注但确是超适应证药物临床研究可能有更多比例。

研究者发起的超适应证用药临床研究主要是出于学术的原因，其动机更多是科学研究结果的发表和同行间的交流。临床医生根据自身临床经验和最新医学知识对现有的药物进行新的探索，对拓宽临床适应证，降低医疗费用，增加临床处理措施尤其是疑难危重症患者的处理都是有利的。然而药物超适应证研究资金支持仍然是研究的瓶颈。

3 开展研究是否需要获得CFDA的批件

超适应证用药的临床研究涉及改变药物的剂量、制剂或者采用新的组合，本质上是新的人体药理学研究，是一项新的研发计划，理论上是等同于上市前Ⅱ期及Ⅲ期临床试验。2014年，国家食品药品管理局《药品注册管理办法》最新修订稿规定，对已上市药品改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应证的药品注册，需按照新药申请的程序申报，但注册申请获得批准后不发给新药证书。经过CFDA批准后，开展临床试验，根据试验结果再申报注册。尽管这一规定并没有绝对限制医师根据诊疗规范使用已上市药品的权利，以治疗疾病为目的的超适应证用药行为是被允许的。但除了医药公司有增加超适应证用药的市场需求，临床医生开展超适应证用药研究的目的不是申报注册新的适应证，而是改写指南。获得CFDA批件对临床医师毫并无必要，这也是当前临床医生开展超适应证研究的争议所在。

4 如何获得伦理委员会批件

伦理委员会的职责是保证受试者的权利、安全和健康。在2000年修改的《赫尔辛基宣言》中提到“当没有有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下，医生应该不受限制地使用尚未证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。”但医生行使这一权利的安全前提是需要伦理委员会的审查和批准的。开展超适应证药物临床研究与其他研究一样，应该向医院药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会申请，审查其研究发起者的资质，研究设备的安全和受试者知情同意以后才获得批准[7]。伦理委员会批准的依据可以包括：药物作用机制，回顾性临床调查或者个案报道的文献复述，前瞻性临床适应证用药不良事件观察等。在非紧急抢救的情况下，临床应用也应遵守这一原则。问题是：当前普遍存在的临床超适应证用药如何获得医院药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会同意。

5 如何获得临床研究注册

为了减少发表偏倚，超适应证用药的临床研究与其它临床研究相同，也需要进行注册，中国研究者发起的超适应证临床研究可在ClinicalTrials.gov等临床研究注册网站进行注册。注册之前需要首先确定该研究的目标，并进行合理的研究设计，选择患者人群和对照，明确临床研究的随访终点结果、结果测量指标以及所需样本量，根据需要采用随机化和盲法的施行方法等。在公众可查阅的数据库进行超适应证临床研究注册有助于监管机构的管理和药物的安全使用。

6 如何获得资金支持的途径

临床医生开展超适应证用药临床研究时，常缺乏足够的资金来保障良好的研究设计和临床研究实施质量。如何避免研究设计不受支持者利益的控制，研究数据记录分析如何独立于研究支撑者，如何平衡接受制药公司赞助和患者的风险收益。接受学术研究机构或政府相关课题的支撑而开展的临床研究，可以更好地避免这类风险偏倚，开展一些制药公司不愿意进行的耗资大、收益低的超适应证临床研究，弥补罕见病、儿童、孕妇等缺乏循证医学证据的人群用药及其安全性评价的空白。

7 做好知情同意和患者保障

超适应证用药临床研究的基础是受试者应当充分知情、完全自愿。参与研究是受试者权衡自身的情况、生活环境、价值追求等之后做出的决定，也享有随时自由退出研究的权利。因此， 《知情同意书》的签署非常重要。如果是开展儿童的超适应证用药研究，伦理委员会存在着既希望保护弱势受试者，又希望他们更多地参与到临床研究的矛盾，而儿童没有自行决定是否参与试验的能力，父母等第三方决策者的授权是必须的[8]。《知情同意书》应该充分告知患者该研究的目的、治疗方法、预后情况，潜在利益和风险、可选疗法和自愿参与的权利。也可通过为患者购买保险等方式最大限度保障患者的权利，并降低临床研究的风险。

8 超适应证用药研究设计的选择

研究设计选择与一般临床研究相同，需要根据研究的目的和实施的可能性。随机对照临床试验的设计虽然证据强度高，然而对于疗效不确切、不良事件发生风险高的药物常常不合适。肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张的预防用药，普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，尽管在说明书上标注了严重肝功能不全患者慎用。但由于缺乏简便而有效的预防措施，早在1980年国内外已开展了大量观察性和随机对照临床研究并证明超适应证用药可以降低门脉压力，预防首次静脉曲张出血和预防再出血[9]。卡维地洛兼具β受体和α肾上腺能受体的阻滞作用，被FDA批准用于治疗原发性高血压和充血性心衰和左室功能不全[10]。然而，由于卡维地洛有更强的降低门脉压力的作用，近年来国内外也开展了很多RCT来评估其疗效和安全性。采用RCT研究一方面是这一作用需要设置对照来体现药物本身预防的作用程度，排除其他因素的干扰，另一方面是其相对安全，或者可以通过患者自身观察心率的方法监测其严重不良事件。

对抗肿瘤药物、靶向药物等，采用前瞻性观察性研究可能更适合早期观察与评价。如法国一家公立医院发起的一项超适应证应用利妥昔单抗治疗不同自身免疫性疾病的RITAI队列研究（NCT00960713），采用了前瞻性观察性队列研究设计，观察利妥昔单抗治疗过程中的不良反应。

药物超适应证应用临床研究更强调患者安全，因此初期可以选择回顾性研究，调查根据药物作用机制临床超适应证用药的疗效。如果初期研究发现药物的不良事件突出，也需要提供在按照适应证用药情况下患者用药的安全性，尤其是严重不良事件的发生率。

[1] 刘皈阳，王心慧，陈召红.超说明书用药问题的相关分析与思考[J].中国药物应用与监测，2013，10（3）：123-127.

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Discussion on problems in conducting the clinical trials on off-label use of drug

HUANG Xiao-quan1,2, CHEN Shi-yao1,2(1. Department of Internal Medicine, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Center of Evidence-based Medicine, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Off-label prescriptions are common in clinical practice, and its relative researches increase globally over time. However, a lot of problems remain in conducting the clinical trials on off-label drug use. The aim of this article was to discuss how to conduct clinical trials on off-label use of drugs and its remaining problems. The problems were discussed as follows: when to conduct the off-label drug clinical trial; the controversy about who should be the investigators; whether the CFDA (China Food and Drug Administration) license is required for conducting such trials; how to obtain the permission from Clinical Ethics Committee; how to register the clinical trials on off-label use of drug; how to gain the funding supports; how to have your patients' consent; how to select a suitable patient population; and how to conduct study design of clinical trial on off-label use of drug. Detailed interpretations were made into these questions. We hope to standardize the off-label medication, conduct the proper clinical trial on off-label drug use, and reduce the occurrence of adverse events.

R969.3

A

1672 – 8157(2017)01 – 0060 –03

2016-09-20

2016-11-06）

国家科技支撑计划项目（2013BAI09B14）

陈世耀，男，博士生导师，主任医师，主要从事消化、内镜、临床流行病工作。E-mail：Chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

黄晓铨，女，博士在读，主要从事消化、内镜、临床流行病工作。E-mail：huangxiaoquan1010@aliyun.com