超敏C反应蛋白在缺血性脑卒中的相关应用研究

陈宏++++++李勤

[摘要]炎症反应参与缺血性脑卒中的发生、发展。作为急性炎症反应标志物之一的血清超敏C反应蛋白在急性缺血性脑卒中患者评估病情及预后方面具有重要作用。在缺血性脑卒中急性期，超敏C反应蛋白水平升高与急性缺血性脑卒中的危险因素关系密切，其升高程度与疾病严重程度成正相关。相比传统血管病的危险因素，超敏C反应蛋白对脑血管疾病的预测价值更优。通过干预动脉粥样硬化形成过程和降低hs-CRP血清浓度或许可在预防和治疗缺血性脑卒中方面开辟新的探索方向。

[关键词]C反应蛋白；超敏C反应蛋白；缺血性脑卒中

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）03（c）-0023-04

[Abstract]Inflammation reaction takes part in occurrence and development of cerebral ischemic stroke.As one marker of acute inflammation reaction，hypersensitive C-reactive protein plays an important role in condition and prognosis evaluation of acute cerebral ischemic stroke patients.In acute stage of cerebral ischemic stroke，the level of hypersensitive C-reactive protein increases significantly，whichis closely related to risk factors of acute cerebral infarction，and it has a positive correlation between the severity of condition.Compared with the traditional cardiovascular disease risk factors，hypersensitive C-reactive protein in cerebrovascular disease has better predictive value.By means of intervening atherosclerosis formation and lowering hypersensitive C-reactive protein serum concentration may develop new study direction for prevention and treatment in cerebralischemic stroke .

[Key words]C-reactive protein；Hypersensitive C-reactive protein；Cerebral ischemic stroke

腦卒中对人类生命健康危害极大，近年来，脑卒中已居人类死因第2位，而在中国，脑卒中已位居人类死因首位[1]。脑卒中已然对我国乃至全球造成了严重的疾病负担。缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是最常见的卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%。急性CIS的发病机制较为复杂，有研究[2]发现，炎症反应参与了CIS的发生、发展。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）作为急性炎症反应标志物在临床上的应用日益成熟。近年来研究[3]发现，血浆中的一种CRP即血清超敏CRP（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）在急性CIS患者评估病情及预后方面发挥越来越重要的作用。现将血清hs-CRP与急性CIS的相关研究进展阐述如下。

1 CRP的生物学特性和hs-CRP的概念

1.1 CRP的生物学特性

1930年，一种可与肺炎球菌细胞壁中的C-多糖发生特异性沉淀反应的物质首次被Tillett和Francis从急性大叶性肺炎患者的血清中提取到，它依赖Ca2+存在。1941年，Avery等发现它是一种蛋白质，后命名为CRP。CRP属于穿透素蛋白家族成员，是由5个相同的亚基依靠非共价键形成的对称的环状五聚体[4]，每个亚基含有206个氨基酸残基，总分子量为120 KD，是急性期全身性炎症反应的非特异性标志物质之一，它主要在肝脏合成并释放入血，健康人血清中仅存在微量CRP。一旦当机体发生感染或细胞损伤，肝细胞在白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子诱导下大量合成CRP[5]。当机体受到炎症刺激时，通常在炎症反应后6～8 h血中CRP浓度迅速升高，甚至可达到正常水平的2000倍[6]，48 h可达到峰值，随后逐渐下降，随着炎症被控制，CRP浓度可逐渐下降至正常范围，因此，血清CRP浓度水平可反映炎症反应的严重程度，几乎与之成正相关[7]，研究[8]表明，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）在形成和发展的全过程中与血清CRP有关。

1.2 hs-CRP的概念

CRP正常时，血中浓度很低，一般检测不出。近年来，随着CRP检测方法的不断改进，采用ELISA和乳胶增强散射或透射比浊技术，明显提高了CRP的检测能力，通过此项技术可检测到血中微量的CRP即hs-CRP。由于hs-CRP的检测方法简单且灵敏度高，其在心血管疾病、炎性疾病、肿瘤等疾病诊断中应用较为广泛。

2 AS与CIS

传统观点认为AS是CIS的主要病因。急性CIS患者在无明确感染因素下出现短时发热或血中白细胞升高，此现象临床上较为常见，提示有炎症反应的发生。目前多数学者认为在AS形成的所有阶段均有炎症反应发挥作用，包括AS斑块破裂[9]，AS斑块的形成等。多种危险因素激活血管内皮细胞，使黏附分子和炎症基因表达、血管壁局部炎症细胞浸润，同时释放炎症细胞因子，进一步诱导细胞浸润而导致炎症反应进入恶性循环[10]。

多数研究表明，AS的程度与hs-CRP水平高低有密切关系[11]。颈部血管血流动力学的相关信息可通过颈动脉彩超检查来了解。在超声检查下，颈动脉粥样硬化的演變过程表现为内膜增厚、斑块形成和管腔狭窄。刘月英等[12]的研究发现，颈动脉内膜中层厚度（IMT）正常、IMT增厚、斑块形成者的血清hs-CRP浓度依次增高，从而说明颈动脉粥样硬化患者血清hs-CRP浓度与颈动脉硬化程度成正相关。但Leinonen等[13]的研究发现，CRP本身不是早期AS的主要独立危险因素，可能是在CRP升高作用下促进了炎症反应对AS形成的过程。

目前普遍认为CIS发生的主要机制是血小板聚集、颈动脉不稳定斑块破裂及血栓形成。不稳定性动脉硬化斑块主要表现为大量巨噬细胞等炎性细胞浸润，具有较大的偏心性脂质核，平滑肌细胞少，具有薄的纤维帽，肩部薄弱等特征。毕崇霞等[14]的研究表明，对于相对危险预测量表评分高的患者，近期发生CIS的可能性可通过不稳定性颈动脉斑块和hs-CRP水平升高预测。机制可能有以下几个方面[15]：①不稳定性斑块破裂后继发形成血栓，致使斑块短期内迅速增大，导致管腔狭窄或闭塞进而增大脑缺血范围；②不稳定性斑块破溃形成溃疡，受颈动脉高速血流冲击作用，溃疡底部粥样硬化斑块碎片脱落，通过反复动脉-动脉栓塞机制促进脑卒中的进展；③炎症反应参与脑卒中的发生和发展过程，其在粥样斑块易损、破裂中发挥重要作用，斑块也更易促发进一步的炎性反应，并通过一系列的级联效应，引起血栓扩大及炎症的继发损害。

3 hs-CRP与CIS

hs-CRP是血浆中的一种CRP，亦是炎症检测标志物之一，传统认为，hs-CRP在机体天然免疫过程中发挥重要的保护作用。临床研究表明[16]，hs-CRP可以直接诱导炎症，直接参与AS的发生与发展。目前高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、遗传倾向及老年等这些已经公认的脑卒中危险因素均可导致AS形成，进而最终导致脑卒中的发生。目前认为，动脉粥样硬化是一种全身炎症性疾病[17]。机体发生炎症反应可导致AS的发生，而AS又是公认的CIS发生、发展的主要机制[18]，因此，hs-CRP在CIS的诊断和严重程度方面具有一定的衡量价值[19]，其灵敏度优于CRP[20]。在CIS急性期hs-CRP水平升高与急性缺血性脑卒中患者的危险因素关系密切[21]，其升高程度与疾病严重程度成正相关。

4 hs-CRP与进展型脑卒中

CIS早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）又称为进展型脑卒中，是指急性CIS发病后早期（48～72h内）出现神经功能恶化，其发病率较高（10%～40%），其近期和远期预后均差[22]。目前认为，END可能与侧支循环不良、血栓进展、卒中复发、脑水肿、出血性转化、血管再闭塞、痫性发作等机制有关[23]。研究[24]表明，脑组织供血动脉的硬化与狭窄在炎症反应的作用下加重，进而加速动脉粥样斑块的形成和破裂，与进展型CIS有紧密联系。作为机体炎症反应标志物之一的hs-CRP与传统血管病的危险因素比较，其对脑血管疾病的预测价值更优[25]。

5治疗

因CIS具有复杂的发生机制，现阶段的治疗方案仍有局限性，临床治疗效果不理想。CIS常见的病因之一是AS，因此，通过干预AS的形成过程，或许可在CIS的防治方面开辟新的探索方向。另有学者认为通过降低血清hs-CRP浓度可能有效预防和治疗CIS[26]。

5.1 他汀类药物

他汀类（statins）是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，导致细胞内羟甲戊酸代谢途径中断，从而减少细胞内胆固醇的合成，同时使低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的浓度降低，进而控制AS的进一步进展。他汀类药物能够明显升高高密度脂蛋白水平，发挥高密度脂蛋白将胆固醇从血管壁转运出去而抑制斑块生长并增加斑块稳定性从而达到良好的抗动脉硬化作用。他汀类药物亦能够通过改善内皮功能，恢复血管内皮正常的抗炎、抗血小板聚集、血管舒张等功能从而达到稳定斑块的作用[27]。

5.2 抗血小板聚集药物

阿司匹林和氯吡格雷是目前临床上最常用的抗血小板聚集药物，亦是预防和治疗CIS的重要药物。阿司匹林可使血小板环氧合酶发生乙酰化，降低血栓素A2含量，从而拮抗血小板聚集作用，从而抑制血栓的形成。氯吡格雷经肝脏细胞色素P450同工酶2C19代谢后可与血小板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体非竞争性结合，导致纤维蛋白无法与血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而达到抗血小板聚集作用。有研究表明[28]，阿司匹林和氯吡格雷联合使用可能阻断血小板活化的多种途径，抑制炎症介质的释放和表达进而抑制AS的进展并增加斑块的稳定性。

5.3普罗布考

近年来有研究[29]发现，普罗布考亦在抗氧化及稳定斑块方面发挥重要作用，它能够对抗脂质氧化，降低炎性因子的分泌与表达，抑制巨噬细胞的生成，从而改善血管内皮细胞及平滑肌细胞的功能，抑制病变的进展；普罗布考还能通过降低胆固醇水平发挥其抗炎作用，使斑块更加稳定[30]。普罗布考具有强大的抗氧化抗自由基的优势，通过抑制氧化应激和炎症反应机制，能够在AS发展早期发挥其稳定易损斑块及全程AS的作用，可有效预防和治疗AS性疾病[31]。

5.4 烟酸联合辛伐他汀

脂联素是新近发现的由脂肪细胞分泌，具有调节糖脂代谢、抗AS及抗炎作用的一种特异性蛋白。研究表明，脂联素水平与AS的病变程度成显著负相关，可能是AS发生、发展的独立危险因素[32]。赵瑞虹等[33]的研究发现，辛伐他汀联用烟酸可进一步改善脂代谢，明显降低低密度脂蛋白水平，同时升高高密度脂蛋白水平，从而可显著升高血浆脂联素水平，减轻血管炎症反应，达到更强效的抗AS作用。

5.5其他

Haffner等[34]认为，噻唑烷二酮类降糖药能改善胰岛素抵抗并降低CRP水平。ACEI通过抗感染机制可减轻血管炎症反应，有可能為保护血管提供新的治疗方法[35]。另有研究[36]发现，厄贝沙坦能明显降低急性CIS患者的血清hs- CRP，并有助于患者的神经功能恢复。此外，有效控制体重也有助于降低hs-CRP水平。

6 展望

我国CIS患者数量正呈现逐渐上升趋势，疾病严重威胁患者的生存质量。虽然目前有一些常见的治疗方案，但临床治疗效果仍不理想，需要在治疗方案选择方面进行更多的临床研究。针对CIS的发病机制，临床上可以通过颈动脉超声检查以及测定hs-CRP的水平，预测短期可能发生脑卒中不良事件的风险，进一步为临床医师提供参考依据，加强重视程度，加大预防力度，为有效避免急性CIS的发生、发展提供可能。临床工作中应重视hs-CRP监测，降低血清hs-CRP水平有利于脑血管疾病进行一级和二级预防。但目前并没有明确的指标水平来界定hs-CRP与CIS具体的相关危险程度分级，相关的治疗方案没有明确的规范来指导，仍需要临床大样本数据支持此方面进行研究，为脑卒中患者寻找新的治疗方案。

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