胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的临床疗效及影响因素研究

张恒，钱如林，祁敏现

（河南省胸科医院 1.胸外一科；2.病理科，河南 郑州 450008）

胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的临床疗效及影响因素研究

张恒1，钱如林1，祁敏现2

（河南省胸科医院 1.胸外一科；2.病理科，河南 郑州 450008）

目的评估胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力（MG）的疗效，并分析影响手术疗效的因素。方法回顾性分析2011年1月-2016年5月该院收治的行胸腔镜胸腺扩大切除术的183例MG患者的临床资料，采用美国重症肌无力联盟（MGFA）标准评价手术疗效。采用单因素分析和Cox比例风险模型分析影响手术疗效的因素。结果183例患者中，173例患者完成随访，失访10例，随访率94.5%。其中完全稳定缓解（CSR）率为66.5%、药物缓解（PR）率为7.5%、微小症状表现（MM）率为1.2%、改善（I）率为1.2%、无变化（U）率为11.6%、复发（E）率为4.6%、死亡（D）率为1.7%。进一步分析显示年龄（RR=1.53，P=0.031）、病理类型（RR=5.84，P=0.022）、MGFA分型（RR=3.72，P=0.028）是影响手术疗效的因素。结论胸腔镜扩大切除术治疗MG患者疗效显著，且年龄、病理类型及MGFA分型是影响手术疗效的主要因素。

胸腔镜；胸腺扩大切除术；重症肌无力；胸腺瘤

重症肌无力（myasthenia，MG）是一种自身免疫性疾病，目前，其发病机制尚不明确，大部分MG患者存在胸腺异常[1]。胸腔镜下胸腺切除术可取得与传统胸骨正中劈开胸腺切除术同样的临床治疗效果[2-3]，且损伤小、术后并发症少，已被广泛应用于MG的临床治疗，但其手术疗效尚不清楚。本研究回顾性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔镜胸腺扩大切除术治疗MG患者183例的临床资料，评价患者的的手术疗效，并进一步探索影响MG手术疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经溴吡斯的明实验、肌电图及胸部CT、MRI检查诊断为MG。本研究共纳入2011年1月-2016年5月在本院行胸腔镜胸腺扩大切除术治疗MG患者183例为研究对象。其中，173例患者完成随访，男81例，女92例；年龄15～70岁，平均（41.5±21.9）岁；合并胸腺增生85例，合并胸腺瘤88例；美国重症肌无力联盟（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）分型：95例（Ⅰ型），41例（Ⅱa型），21例（Ⅱb型），9例（Ⅲ型），7例（Ⅳ型）。

1.2 方法

1.2.1 术前处理术前未服用过抗胆碱酯酶、激素等药物，且临床状态稳定的患者，直接行手术治疗。对于临床不稳定的患者，术前给予抗胆碱酯酶、激素、丙种球蛋白和血浆置换等治疗，待临床稳定后，再行手术治疗。

1.2.2 手术方法所有患者均采用单孔胸腔镜胸腺扩大切除术，根据术前检查所示，无胸腺瘤或胸腺瘤居中及偏右侧者采用右胸入路手术，胸腺瘤体积较大且偏左侧者采用左侧入路。但多以右侧入路为主，可以避开主动脉遮挡的可能。以右侧入路为例，右侧膈神经前方，切开前纵隔胸膜，游离胸骨后间隙，沿胸腺右下叶向上游离右上叶，先探查游离出无名静脉后注意保护，再解剖并以超声刀切断胸腺静脉。接着继续沿胸腺右下极向左叶下极游离，钳夹胸腺左下极向上牵拉，沿左侧纵隔胸膜表面剥离其间的疏松粘连。如胸膜腔粘连，可探查胸膜间隙并进行分离，使纵隔充分暴露于术野中。最后采用持续向下牵引和钝性分离法拉出胸腺上极。检查如无活性出血即可置入胸腔引流管。

游离至胸腺上极时，应注意对胸廓内静脉汇入上腔静脉处的保护。前纵隔脂肪清除术包括两侧膈神经前方的所有脂肪组织。右胸入路对左侧膈神经前脂肪组织的清除标志为左侧肺门和主动脉弓下淋巴结。游离胸腺左叶时，若左叶受主动脉弓影响，将主动脉弓及心包稍向后压，将胸腺游离至透过对侧胸膜见到左肺为止。对侧心膈角脂肪清除时，如果对侧脂肪组织丰富且膈神经辨别不清则打开对侧纵隔胸膜，看清对侧膈神经后清除淋巴脂肪组织，避免异位胸腺组织残留。手术中可交换胸腔镜和手术器械的位置以获得较好的手术视野。如清扫前纵隔脂肪时对侧胸膜破裂，需留置引流管。

1.2.3 术后处理术后依据患者的实际状况，给予激素或抗胆碱酯酶药治疗。所有胸腺肿瘤根据WHO（2004版）组织分型和改良Masaoka临床分期进行分型和分期。A型、Ⅰ期术后无需辅助治疗；AB、B1型和／或Ⅱ、Ⅲ期胸腺瘤，术后附加纵隔放疗；Ⅳa期胸腺瘤R0切除术后辅助放疗。

1.2.4 疗效评价手术疗效评价按照MGFA标准分为：有效，包括完全稳定缓解（complete stable remission，CSR）、药物缓解（pharmacological remission，PR）、微小症状表现（minor manifestation，MM）、改善（improved，I）；无效，包括无变化（unchanged，U）、恶化（worsen，W）、复发（elapse，E）、死亡（death，D）。除CSR外，其余结果全部为非完全缓解（non-complete stable remission，NCSR）。

1.3 随访

通过电话、邮件、门诊等方式对所有患者进行随访，随访截止至2016年7月。将出现复发或死亡作为失败事件，将失访者作为截尾数据。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件包进行数据处理。计数资料以率表示，采用χ2检验；单因素分析筛选影响手术疗效的可能因素，将P＜0.1的变量作为可能的影响因素，并进一步采用Cox比例风险模型进行分析，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况

173例患者均顺利完成手术。经右胸入路140例，经左胸入路33例；4例由于侵犯大血管、心包、肺组织，行胸腔镜辅助小切口或中转开胸完成；9例术后出现肌无力危象或胆碱能危象；2例死于肌无力危象。

2.2 术后病理

术后病理判断标准：结构组织及背景清晰，由两个资深病理学专家分别观察，若两个观察者结果不同则重新观察。术后病理：胸腺增生85例，胸腺瘤88例。其中88例胸腺瘤根据Masaoka肿瘤临床分期：Ⅰ期55例，Ⅱa期17例，Ⅱb期11例，Ⅲ期4例，Ⅳa期1例；根据WHO组织学分型：A型14例，AB型15例，B1型17例，B2型24例，B3型12例，C型6例。

2.3 随访情况

随访截止至2016年7月，共173例患者完成随访，10例患者失访，随访率为94.5%。随访时间2个月～5年。173例患者中，132例患者对治疗有效，有效率为76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR 13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。41例（23.7%）患者对治疗无效，其中U 20例（11.6%），W 10例（5.8%），E 8例（4.6%），D 3例（1.7%）。

2.4 MG胸腔镜术后疗效的影响因素分析

以CSR作为最终结果，单因素分析可能影响MG患者手术疗效的因素，包括性别、年龄、病程、MGFA分型、MG危象是否发生、胸腺病理类型、抗AchR是否存在。单因素分析结果显示，年龄、MGFA分型和胸腺病理类型可能是影响MG患者手术疗效的因素（P＜0.05），而性别、病程和MG危象是否发生不是影响手术疗效的因素（P＞0.05），见表1。Cox比例风险模型分析结果显示，年龄、MGFA分型和胸腺病理类型均影响MG患者的手术疗效，其中胸腺病理类型影响最为显著。见表2。

表1 影响MG的单因素分析 例Table 1 Univariate analysis of factors influencing MGn

3 讨论

MG是由于神经肌肉接头处的烟碱乙酰胆碱受体受到抗体介导的侵袭而引起的一种神经肌肉传递功能缺失。胸腺是T细胞发育，以及AchR特异性抗体产生的原发部位，在MG的发生发展中起到重要作用[4-5]。多数MG患者伴有胸腺的异常，如胸腺瘤、胸腺增生等[6]。有研究显示[7]：年龄大、副神经低频重复神经电刺激异常及胸腺瘤是导致眼肌型MG向全身型MG转化的危险因素，早期激素治疗是MG转化的保护性因素。

目前以胸腺切除为主的综合治疗已成为MG的主要治疗措施[8]，手术治疗不仅要完整切除胸腺，还要切除整个纵隔内脂肪组织，防止术后复发。有的胸腺瘤侵犯心包、肺组织或大血管，针对此类患者宜行扩大切除。对于发现胸腺瘤已明显外侵或纵隔广泛转移，可行姑息性切除，亦可达到减量治疗的目的。其中，能否完整切除是影响胸腺瘤术后生存最重要的预后因素。只有完整切除胸腺，并尽可能地清除前纵隔及颈部、胸膜内异位胸腺及脂肪组织，才能取得较好的效果。因此，能否完整切除胸腺及脂肪组织是影响MG手术治疗效果的重要因素。

传统的手术方式为经胸骨正中开胸扩大胸腺切除，但该术式存在创伤大、切口愈合困难和恢复慢等问题[9]。胸腔镜技术具有手术时间短、创伤小、术后患者恢复快和MG危象发病率低等优点，且对应用激素的MG患者术后切口愈合的影响较小，与正中开胸相比，两种手术方式的CSR差异无统计学意义，已逐渐替代经胸骨正中开胸扩大胸腺切除术。虽然胸腔镜下胸腺切除术已被广泛应用于MG的临床治疗，但其手术疗效目前尚不清楚。而且，对于影响MG手术疗效的因素也不十分清楚，对影响因素的明确将有利于进一步提高手术治疗效果。本研究回顾性分析2011年1月-2016年5月在本院行胸腔镜胸腺扩大切除术治疗MG患者183例的临床资料，评价患者的手术疗效，并进一步探索影响MG手术疗效的因素。

本研究结果显示， 183例患者中173例患者完成随访。其中，132例患者对治疗有效，有效率为76.3%，其中CSR 115例（66.5%），PR13例（7.5%），MM 2例（1.2%），I 2例（1.2%）。为进一步明确影响手术疗效的因素，采用单因素分析和Cox比例风险模型筛选影响手术疗效的主要因素，研究结果显示，年龄、MGFA分型和胸腺病理类型是影响MG患者手术疗效的主要因素。

有研究认为年龄16～39岁是最佳手术时期，其术后疗效明显优于年龄小于16岁及年龄大于40岁的患者[10]。胸腺对于儿童的免疫作用很重要，但作为MG的致病因素较成人就显得较弱，目前对于患有MG的儿童患者一般采用保守治疗。本实验中年龄大于40岁的患者手术疗效不及小于40岁的患者（χ2=8.72，P=0.003），考虑年龄大于40岁的患者组中合并胸腺瘤的比例较高，其恶性表现明显，术后疗效较差。至于年龄在MG发展中到底扮演何种角色仍需进一步研究。对于病理类型，前期研究已证实，合并胸腺增生的MG患者行胸腺扩大切除术的手术疗效确切[11-12]。1944年美国人BLALOCK指出[13]胸腺切除术可以改善MG患者症状，成为外科治疗MG的里程碑。OKUMURA等[14]对1962年－2001年之间接受胸腺切除术的467例患者进行统计，发现MG与胸腺瘤之间存在很强的相关性。SOLTYS等[15]发现在切除胸腺后，患者疾病过程发生改变，在胸腺瘤相关的MG患者中，胸腺瘤切除后患者血清中抗AChR抗体滴度降低，提示胸腺瘤的出现是MG的致病原因。胸腺瘤中含有一定数量CD4+/CD8+双阳性T淋巴细胞，显示胸腺髓质对T细胞选择功能失调是造成自身免疫性T细胞释放的原因[16-18]。本研究也显示，MG合并胸腺增生手术疗效优于合并胸腺瘤的手术疗效，可能与胸腺功能失调程度有关。目前对于MGFA Ⅰ型的MG患者的手术疗效目前仍不确切，对MGFAⅠ型（眼肌型）MG，10%～20%患者可自愈，20%～30%患者可局限于眼外肌，而其余患者可在3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展为全身型MG。大约2/3患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰。20%患者在发病1年内出现MG危象。有的学者认为胸腺切除治疗MGFAⅠ型的MG可以延缓病情进展为全身型。而另外一些学者认为药物疗效与胸腺切除治疗MGFAⅠ型的MG患者差异无统计学意义[19]。随着一些新型药物（如免疫抑制剂他克莫司和霉酚酸酯）逐渐应用于临床，其前瞻性研究显示可以显著降低血AchR水平，稳定和改善患者临床症状。因此，对于MGFAΙ型的MG患者药物治疗还是手术治疗目前仍存在很大争议。本研究显示，胸腺扩大切除术治疗MGFAΙ型效果要优于MGFA非Ⅰ型，一般症状越轻者术后CSR率越高。全身型患者AchRAb约85%～90%阳性，考虑胸腺扩大切除术治疗MGFA Ⅰ型效果要优于MGFA非Ⅰ型可能由于其AchRAb水平相对较低，其症状相对稳定，发生肌无力危象等严重并发症相对较少。因此，预后相对较好。但是抗体滴度与MG严重程度不成正比，眼肌型患者抗体可阴性，因其效果及机制仍需进一步研究。

综上所述，胸腔镜扩大切除术治疗MG合并胸腺增生或胸腺瘤，手术疗效较满意，并且年龄、病理类型及MGFA分型是影响手术疗效的主要因素。

[1] SUNGUR ULKE Z, YAVRU A, CAMCI E, et al. Rocuronium and sugammadex in patients with myasthenia gravis undergoing thymectomy[J]. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 2013, 57(6): 745-748.

[2] 田辉, 沈韦羽, 余凯忠, 等. 全胸腔镜下胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察[J]. 现代实用医学, 2012, 24(11): 1230-1231.

[2] TIAN H, SHEN W Y, YU K Z, et al. Curative effect of enlarged thymus resection in the treatment of myasthenia gravis under totalthoracoscopy[J]. Modern Practical Medicine, 2012, 24(11): 1230-1231. Chinese

[3] 董晓龙, 屈颖聪. 电视胸腔镜手术行胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察[J]. 医学信息（下旬刊）, 2013, 26(12): 299.

[3] DONG X L, QU Y C. Clinical efficacy of video-assisted thoracoscopic surgery for enlarged thymus resection in the treatment of myasthenia gravis[J]. Medical Information, 2013, 26(12): 299. Chinese

[4] 崔健, 李剑锋, 周足力, 等. 胸腔镜胸腺扩大切除术治疗重症肌无力的疗效观察及影响因素分析[J]. 中国微创外科杂志, 2012, 12(8): 682-686.

[4] CUI J, LI J F, ZHOU Z L, et al. Effect of video-assisted thoracoscopic thymectomy for myasthenia gravis and factors in fl uencing the outcome[J]. Chinese Journal of Minimally Invasive Surgery, 2012, 12(8): 682-686. Chinese

[5] 张青平, 韩军, 何鹏飞. 重症肌无力电视胸腔镜与胸骨部分劈开行胸腺扩大切除比较[J]. 中华胸心血管外科杂志, 2010, 26(3): 187-189.

[5] ZHANG Q P, HAN J, HE P F. Comparison study of video assisted thoracoscopic and partial sternotomy extended thymectomy for the myasthenia gravis[J]. Chinese Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2010, 26(3): 187-189. Chinese

[6] NG C S, WAN I Y, YIM A P. Video-assisted thoracic surgery thymectomy: the better approach[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2010, 89(6): 82135-82141.

[7] 景筠, 张晓君, 于磊, 等. 眼肌型重症肌无力向全身型转化的预后因素[J]. 中华神经科杂志, 2014, 47(1): 21-25.

[7] JING J, ZHANG X J, YU L, et al. Factors affecting the progression from ocular to generalized myasthenia gravis[J]. Chinese Journal of Neurology, 2014, 47(1): 21-25. Chinese

[8] 何靖康, 宋心雨, 黄海涛, 等. 经左胸电视胸腔镜下全胸腺切除40例临床分析[J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2012, 19(2): 208-209.

[8] HE J K, SONG X Y, HUANG H T, et al. Clinical analysis of total thoracic resection under video-assisted thoracoscopic via left thorax in 40 cases[J]. Chinese Journal of Clinical Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2012, 19(2): 208-209. Chinese

[9] 吴国栋, 彭学锋, 罗伟彬, 等. 胸腔镜胸腺扩大切除治疗重症肌无力26例的疗效[J]. 广东医学, 2013, 34(5): 724-725.

[9] WU G D, PENG X F, LUO W B, et al. The effect of extended thymectomy on treatment of myasthenia gravis in 26 cases[J]. Guangdong Medical Journal, 2013, 34(5): 724-725. Chinese

[10] 刘宏斌, 杨光伟, 梁庆成. 198例胸腺切除的重症肌无力临床分析[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2005, 32(4): 301-303.

[10] LIU H B, YANG G W, LIANG Q C. Clinical analysis of 198 cases of myasthenia gravis with thymectomy[J]. Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2005, 32(4): 301-303. Chinese

[11] YOSHIDA S, YOSHINO I, MORIYA Y, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery extended thymectomy for myasthenia gravis using manual manipulators: the radius surgical system[J]. Annals of Thoracic Surgery, 2011, 92(6): 2246-2248.

[12] LIN M W, CHANG Y L, HUANG P M. Thymectomy for nonthymomatous myasthenia gravis: a comparison of surgical methods and analysis of prognostic factors[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2010, 37(1): 7-12.

[13] KIRSCHNER P A. Alfred Blalock and thymectomy for myasthenia gravis[J]. Annals of Thoracic Surgery, 1987, 43(3): 348-349.

[14] OKUMURA M, FUJII Y, SHIONO H, et al. Immunological function of thymoma and pathogenesis of paraneoplastic myasthenia gravis[J]. General Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2008, 56(4): 143-150.

[15] SOLTYS J, GONG B, KAMINSKI H J, et al. Extraocular muscle susceptibility to myasthenia gravis[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2008, 1132: 220-224.

[16] YIM A P, IZZAT M B, LEE T W, et al. Video-assisted thoracoscopic thymectomy[J]. Annals of Thoracic & Cardiovascular Surgery, 1999, 5(1): 18-20.

[17] CUSUMANO G, CESARIO A, MARGARITORA S. Open versus thoracoscopic thymectomy for non-neoplastic myasthenic patients: is there a space for a third way[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 2010, 37(3): 746.

[18] 杨惠, 金永华, 张莹. T细胞免疫在胸腺瘤与重症肌无力发病中的研究进展[J]. 卒中与神经疾病, 2013, 20(1): 62-63.

[18] YANG H, JIN Y H, ZHANG Y. Progress in study of the role of T cell immunity in the pathogenesis of thymoma and myasthenia gravis[J]. Stroke and Nervous Diseases, 2013, 20(1): 62-63. Chinese

[19] 于涛, 马山, 李建业, 等. 胸腔镜下胸腺扩大切除术治疗眼肌型重症肌无力[J]. 医学临床研究, 2012, 29(12): 2286-2288.

[19] YU T, MA S, LI J Y, et al. Video-assisted thoracoscopic extended thymectomy for the treatment of ocular myasthenia gravis[J]. Journal of Clinical Research, 2012, 29(12): 2286-2288. Chinese

（吴静 编辑）

Analysis of the therapeutic ef fi cacy of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis

Heng Zhang1, Ru-lin Qian1, Min-xian Qi2
(1.Department of Thoracic Surgery; 2. Department of Pathology, Henan Provincial Chest Hospital, Zhengzhou, Henan 450008, China)

ObjectiveTo assess the effect of video-assisted thoracoscopic thymectomy in treatment of myasthenia gravis (MG) and the factors associated with clinical efficacy.Methods183 patients with MG who underwent video-assisted thoracoscopic thymectomy from January 2011 to May 2016 were enrolled, and the clinical data were retrospectively analyzed. Therapeutic efficacy was evaluated based on the MGFA. Furthermore, the potential factors associated with the clinical ef fi cacy were analyzed using univariate analysis and Cox’s proportional hazards regression model.Results173 in 183 patients completed the whole follow-up. Among whom, 115 patients achieved complete stable remission (66.5%), 13 patients achieved pharmacologic remission (7.5%), 2 patients achieved minimal manifestations (1.2%), 20 patients had no changes (11.6%), 8 patients showed recurrent MG (4.6%), and 3 patients died (1.7%). Further analysis shown age (RR = 1.53,P= 0.031), pathological type of thymus (RR = 5.84,P= 0.022) and MGFA classification (RR = 3.72,P= 0.028) were main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.ConclusionsThoracoscopic expand resection is effective in the treatment of MG patients with satisfactory therapeutic ef fi cacy, and age, pathological type and MGFA type were the main factors associated with the therapeutic ef fi cacy.

thoracoscopy; thymectomy; myasthenia gravis; thymoma

R746.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2017.04.011

1007-1989（2017）04-0062-05

2016-09-27