黄芪总苷对足细胞损伤保护作用的研究进展

吴好好　林栩

黄芪作为临床常用中药，可应用于多种疾病的治疗，包括神经系统疾病、心脏疾病、肝脏疾病、肾脏疾病等，单味黄芪治疗肾病综合征患者可明显降低尿蛋白。黄芪总苷（Astragalosides，AST）是黄芪的主要成分，也是它的重要活性成分，药理作用广泛，如抗病毒、抗氧化、抗衰老、改善心脏功能、保护肝脏、抑制肿瘤、减少氧自由基、抗炎镇痛、保护肾脏等方面。足细胞是肾小球结构的重要组成部分，是肾脏发挥滤过屏障的一部分，它参与构成肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障，并具有维持肾小球基底膜（GBM）的完整性及毛细血管襻的空间结构，分泌血管内皮生长因子等功能，对肾脏起重要的保护作用。笔者就黄芪总苷对足细胞损伤的保护作用综述如下。

1.黄芪总苷减少蛋白尿

足细胞是肾小球滤过屏障中的重要成分之一，肾脏发生病变尤其是出现肾病综合征时，肾脏的屏障功能异常，大量蛋白尿从肾脏漏出，这可能与某些基因调控足细胞损伤有关，核因子KB受体活化因子（RANK）通过调节integrin 131.integrin 133及uPAR等分子的表达可以导致足细胞损伤从而加重蛋白尿。而大量蛋白尿又会加重肾脏屏障的损伤，另一方面，慢性肾脏病导致足细胞的肥大、变性、足突增宽，可促使其进一步从肾小球基底膜上脱落、丢失，致使肾脏足细胞覆盖的肾小球基底膜面积增大、增厚、肾小球硬化及系膜膨胀等改变，严重时导致硬化肾小球的肾小球基底膜广泛裸露，脱落的足细胞随尿排出。杜磊等人研究表明，黄芪总苷可以通过抑制某些通道降低蛋白质的漏出，减少尿蛋白的产生，蛋白质的堆积减少使足细胞损伤相应减轻，从而有效减轻肾脏炎症反应，改善肾小管间质纤维化，故而减轻蛋白尿对肾脏的进一步损害，升高人血白蛋白，降低血清肌酐、血尿素氮含量，改善慢性肾功能衰竭患者的临床症状，提高患者生存质量。另外，黄芪总苷可以降低肾小球肥大、系膜基质增生等作用，减轻肾脏的损害，从而减少尿蛋白排泄。由此可见，若能在临床上合理使用黄芪总苷，可以减轻足细胞损伤.达到减少蛋白尿的目的，改善肾脏疾病患者的肾功能，延缓肾脏疾病患者的寿命。

2.黄芪总苷可抑制TGF-B1

近年来，转化生长因子B1（TGF-B1）介导的足细胞损伤的生物学机制研究已经取得了一定进展，包括糖尿病肾病（DN）在内的大多数形式的肾小球疾病，与TGF-B1信号增强相关联。Lee的研究证实TGF-B1在足细胞中高表达，可能会导致进展中的足细胞疾病的GBM增厚和系膜基质扩张。国内施鹏等人对DN大鼠的研究发现，糖肾宁胶囊（主要成分含黄芪等）有可能通过调控TGF-B1/Smad7信号转导通路，减轻肾脏病理损害而保护肾功能，进而延缓其病程进展；叶宜静等研究发现黄芪中的某些成分不仅可以阻碍TGF-B1诱导的肾小球足细胞凋亡，还可以让TGF-B1的表型分子P-cadherin mRNA持续表达：祛风湿中药防己黄芪汤或加减防己黄芪汤具有足细胞损伤修复和保护作用，其机制是通过抑制TGF-B1使本來在足细胞死亡占有主要地位的TGF-B1无法发挥其作用，从而保护了足细胞。这些研究均表明，黄芪总苷在调节足细胞损伤通道的过程中扮演一定的角色，如果能够详细阐明黄芪总苷对介导足细胞损伤的蛋白机制，对日后进一步调整黄芪总苷个体用药非常重要。

3.黄芪总苷提高TRPs表达

瞬时受体电位通道（TRP channels）是一种重要的阳离子通道蛋白，均具有六次疏水的跨膜结构（S1-S6），在S5和S6之间有一内嵌的发卡通道结构，其氨基端和羧基端都位于细胞内。至今在哺乳动物中已发现近30余个成员，根据氨基酸序列同源性，哺乳动物TRP通道被分为7个亚族.即C（Canonical，TRPCI-TRPC7），V（Vanilloid，TRPVl-TRPV6），M（Melastatin，TRPMl-TRPM8），A（Ankyrin，TRPAl），P（Polycystin，TRPPl-TRPP3），and ML（Mucolipin，TR-PMLl-TRPML3），TRPN（Nompc），国外研究提示TGF-B1可以导致肾小球系膜细胞对TRPC6的表达下调，它和高糖刺激的肾小球系膜细胞（glomerular mesangial cells.GMC）对TRPC6的表达下调一致，使胞内Ca2+内流减少，GMC的收缩功能下降，导致早期的肾小球高滤过。国内姚兴梅的研究证实晚期糖基化产物（advanced glycation end products，AGEs）可诱导GMC的TRPC6表达下调，TGF-B1引起GMC的TRPC6表达减少，细胞钙内流减少，系膜细胞的收缩能力下降，导致肾小球高滤过。Graham等也证实高糖刺激的GMC的TRPC6表达下调，TGF-B1在DN中的GMC高表达，可能与部分通过TRPC6引起异常钙内流发生有关。所以它引起公众越来越多的关注，因为它与很多疾病相关。黄芪总苷作为保护性临床用药，它的功能除了在细胞水平外起调节剂作用，它在基因水平也起着不可忽视的作用。栾家杰等的研究表明，黄芪总苷可以使肾脏TGF-B1 mRNA表达降低，提高TRPC6 mRNA的表达，导致糖尿病大鼠肾小球中的TRPC6蛋白水平显著提升，即足细胞损伤得以避免，保护肾脏，这说明黄芪总苷对糖尿病大鼠具有较好的防治肾功能损伤的作用。这些研究进一步表明黄芪总苷在保护肾脏方面并不只是从单一渠道进行，它在细胞、蛋白、基因等各个方面均可以起作用，这些作用共同保护肾脏的功能，对肾脏疾病患者病情控制关系密切.如果能够从黄芪总苷的整个调控足细胞过程对未来研究肾脏疾病治疗也是十分重要的。

4.黄芪总苷的抗氧化作用

黄芪总苷作为一种豆科类植物，它本身可以用于调节体内血糖，增强机体免疫力，促进生长，提高机体抗氧化能力。肾病终末期时，机体抗氧化能力明显下降，肾小球纤维化、硬化明显。赵宗江等用参芪糖肾安颗粒（主要成分含黄芪等）作用于患糖尿病模型的大鼠，结果表明参芪糖肾安可以使糖尿病大鼠肾脏病理的改变减弱，同时糖尿病模型大鼠尿蛋白减少，增加大鼠体重，降低胆固醇、肌酐、尿素氮，升高血清一氧化氮、超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛含量。提示参芪糖肾安可能减轻糖尿病模型大鼠氧化应激反应，进而减轻肾脏病理损害、延缓糖尿病肾病的病程进展。黄芪总苷的抗氧化作用可以减轻尿蛋白，使肾小球的滤过功能保持完整.足细胞是肾小球滤过功能的重要组成部分，黄芪总苷的抗氧化作用可以使足细胞避免损伤，保护肾脏滤过功能。总而言之，黄芪总苷的抗氧化作用对肾脏疾病的肾小球硬化、肾脏纤维化起到推迟作用，这对提高慢性肾脏病患者的生存率十分重要。

5.黄芪总苷改善水钠、血脂等代谢

肾脏是机体主要的排泄器官，通过肾脏的滤过作用，体内代谢产物可以排泄出体外，水钠等才可以满足机体需要，调节体内电解质，维持机体内环境平衡，致使生物体正常生长发育、正常生活，处于健康狀态。肾小球足细胞是机体肾脏滤过屏障的重要物质，在遭受损伤后其生物学特性会发生改变，并出现脱落，足细胞与肾小球基底膜分离，基底膜裸露，所以肾小球基底膜结构缺陷，作为肾小球的滤过屏障之一，肾小球基底膜的损害会导致肾脏滤过功能下降，电解质失衡，导致机体内环境稳态失衡。王军的研究表明，黄芪等中药能提高高代谢大鼠对胰岛素的敏感性，改善脂质代谢紊乱，使高代谢大鼠的血糖下降，从而保护大鼠的肾脏代谢功能，允许高代谢大鼠的肾脏继续行使自己本身处于健康状态时的调节作用。阮诗玮等的研究进一步表明，黄芪能够减轻阿奇霉素肾病大鼠的尿蛋白、外周血中的脂类物质，保护阿奇霉素大鼠的肾脏功能，减少有害物质堆积，保证正常生理过程顺利进行。桂定坤等的研究表明，黄芪水提取物能够使得阿奇霉素肾病的大鼠水钠排泄量显著增多，研究发现黄芪水提取物能够抑制心房利钠肽cGMP信号通路的PDE5蛋白及mRNA表达，导致ANP抵抗这一肾病水肿形成的重要病理机制被破坏，从而使水钠量减少，而且黄芪水提取物可以通过上调黏附分子、c13integrin蛋白及mRNA表达，改善足细胞与基底膜两者问的黏附功能，使体外培养的足细胞与基底膜间的黏附分子a-dystroglycan、intcfrin表达上调进而保护足细胞，肾小球的滤过屏障之一的足细胞受保护使水钠正常排泄，水肿减少。或许对于合并高血脂的肾病患者加用黄芪总苷的临床效果更佳，这可以作为今后研究肾脏疾病、高脂血症研究的基石，而对于有水钠代谢障碍的患者在未进行血透之前使用黄芪总苷可以减少水钠失衡所带来的长期不适症状。

6.总结与展望

黄芪总苷作为黄芪的重要成分之一，它本身对肾脏的作用较多，主要与足细胞保护有关，它可以通过提高TRPs表达，将肾脏TGF-B1 mRNA表达降低，提高TRPC6mRNA的表达，使糖尿病大鼠肾小球中的TRPC6蛋白水平显著提升.即足细胞损伤得以避免，保护肾脏；也可以通过抑制TGF-B1，使TGF-BlmRNA表达降低，导致TRPC6蛋白表达降低，进一步减少尿蛋白，改善水钠、血脂等代谢，通过抗氧化等作用保护足细胞，从而保护肾脏的滤过功能，保证肾脏功能正常进行。随着对黄芪类中药对肾脏疾病的保护作用研究越来越多，黄芪总苷对肾脏疾病的保护作用的研究将会更加深入，而足细胞损伤是近年来肾脏疾病研究的热点内容之一，包括足细胞本身、足细胞标志性蛋白、基因调控等多个方面，目前黄芪总苷对足细胞的保护作用机制尚未完全阐明。因此，加强对黄芪总苷的研究对临床用药将会产生深远的影响，对改善慢性肾脏病患者的预后起重要作用，临床上推广黄芪总苷是十分重要的措施。