血清MMP-9与动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的相关性研究

姜大宇* 陈晓旭 汪新宇 李国栋

（大连市友谊医院神经外科，辽宁 大连 116001）

血清MMP-9与动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的相关性研究

姜大宇* 陈晓旭 汪新宇 李国栋

（大连市友谊医院神经外科，辽宁 大连 116001）

目的研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与脑血管痉挛的关系。方法动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在特定时间点分别采用经颅多普勒测量颅内血管血流速度，同时抽取肘静脉血采用酶标法定量测定MMP-9。采用SPSS13.0软件进行数据分析。结果脑血管痉挛4～6 d增加明显，8～10 d达峰值，14 d明显减轻，蛛网膜下腔出血后2～4 d血清中MMP-9表达开始增加，于6～8 d达到高峰，此后逐渐下降，至2周后恢复至正常水平，与脑血管痉挛明显相关（P＜0.01）。MMP-9测量值与脑血管痉挛程度呈正相关（P＜0.05）。结论检测外周血MMP-9可有效预测脑血管痉挛的程度，抑制外周血MMP-9的表达或可以成为动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的有效治疗方法。

动脉瘤；蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；基质金属蛋白酶-9

蛛网膜下腔出血指脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征。其中动脉瘤破裂约占80%。动脉瘤性蛛网膜下腔出血主要的并发症包括再出血、脑血管痉挛、脑积水等。脑血管痉挛是死亡和致残的重要原因，20%～30%的SAH患者出现症状性脑血管痉挛，引起迟发性缺血性损伤。基质金属蛋白酶（MMPs）是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。目前研究表明MMP-9参与各种神经系统疾病的发生和发展。本研究拟通过临床研究明确动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者脑血管痉挛与血清MMP-9表达的关系，为临床提供诊断及治疗脑血管痉挛的一个简便方法。

表1 第2、4、6、8、10、12、14天MMP-9血流速度及水平

表2 血清MMP-9检测值 （μg/L，Mean±SD）

1 资料与方法

1.1 一般资料：动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者40例，其中男24例，女16例。年龄36～74岁，平均（50.6±7.3）岁。均经CT证实蛛网膜下腔出血。进一步经CTA、MRA及DSA证明均为颅内动脉瘤破裂所致。

1.2 方法：患者于发病入院后第2、4、6、8、10、12、14天空腹抽静脉血3 mL，离心前放置30 min使其凝固，然后3000 r/min离心15 min，取上层血清存于-70 ℃冰箱中待检。采用酶标法定量。采用经颅多普勒仪在采血当天对患者进行颅内血管血流速度检测。以大脑中动脉为主要参考值，对于不伴有明显大脑中动脉痉挛的患者参考大脑前动脉、基底动脉及大脑后动脉等。对于血流速度＞120～140 cm/s可以诊断为脑血管痉挛。

1.3 统计学方法：所有数据均采用平均值±标准差进行描述，采用SPSS13.0软件进行数据分析。统计学检验采取t检验和相关系性分析，P＜0.05具有统计学差异。

2 结 果

2.1 颅内超声多普勒行脑血管血流速度测定示动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛4～6 d增加明显，8～10 d达峰值，14 d明显减轻。MMP-9测定值显示于动脉瘤性蛛网膜下腔出血发生后2～4 d血清中MMP-9表达开始增加，于6～8 d达到高峰，此后逐渐下降，至2周后恢复至正常水平，与脑血管痉挛明显相关（P＜0.01），见表1。

2.2 将每次测量时间点脑血管血流速度测量结果由慢至快排序，分为二组，分别为血流速度慢组（20例）与血流速度最快组（20例）。再比较两组病例同时间点血清MMP-9检测值。可发现对于同时间点速度慢组MMP-9检测值相对较低，速度快组MMP-9检测值相对较高。二者有明显差异（P＜0.05），见表2。

3 讨 论

颅内动脉瘤是由于局部血管异常改变产生的脑血管瘤样突起，脑动脉瘤一旦破裂，形成蛛网膜下腔出血（SAH）。目前研究表明，动脉瘤性蛛网膜下腔出血占所有SAH病例的50%～85%[1]。在WHO的MONICA研究中，SAH发病后28 d总病死率为41.7%[2]。再破裂出血和脑血管痉挛（CVS）是SAH最常见也是最严重的并发症。研究表明SAH患者中约70%会出现CVS。动脉瘤性SAH患者迟发CVS多在SAH后第3～5天开始出现，第7～10天达高峰，持续2～3周后逐渐缓解。本次研究的结果也符合这一规律。基质金属蛋白酶（MMPs）的主要功能是分解细胞外基质，在正常人体胚胎发育、组织塑形、瘢痕改造和血管发生、伤口愈合等方面起着重要的作用。MMP-9，也称明胶酶B。其与脑血管病的关系引发人们的广泛关注。MMP-9在脑基底膜降解中起主要作用，而基底膜是维持脑微血管完整性的重要因素。MMP-9可由多种细胞，如星形细胞、血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞、中性粒细胞等合成，并以无活性的酶原pro-MMP的形式存在[3]。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-9。MMP-9在细胞外激活，通常在中性环境中和钙离子参与时发挥活性。目前研究表明脑缺血后MMP-9激活的一个早期主要的病理作用就是通过降解基底膜而破坏血脑屏障导致血管源性的脑水肿[4]。GU和Kaul的研究表明MMP-9能破坏细胞外基质，这样就使细胞与细胞外基质脱离黏附接触而引起anoikis凋亡MMP-9异常过度表达可直接导致神经元凋亡[5]。有研究表明MMP-9在动脉瘤壁组织及血清中均有升高，提示MMP-9活性增加参与动脉瘤形成病理学改变[6-8]。本组结果显示患者血清MMP-9检测值自出血后2～4 d升高，6～8 d达到高峰，此后逐渐下降，2周时逐渐降至入院时水平。这与经颅多普勒测量脑血流速度证实的脑血管痉挛变化规律大致相符。同时针对血流速度快慢分组检测显示，相关病例血清MMP-9值存在差异。提示MMP-9参与脑血管痉挛的发生并与脑血管痉挛程度呈正相关。检测外周血MMP-9可有效预测脑血管痉挛的程度，抑制外周血MMP-9的表达或可以成为动脉瘤性蛛网膜下腔出血脑血管痉挛的有效治疗方法。

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The Relevance Study of Serum MMP-9 in Patient with Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

JIANG Da-yu, CHEN Xiao-xu, WANG Xin-yu, LI Guo-dong
(Department of Neurosurgery, Dalian Friendship Hospital, Dalian 116001, China)

ObjectiveTo study the relationship between serum matrix metalloproteinase -9 (MMP-9) and cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage.MethodThe patients were measured by transcranial Doppler cerebral blood flow at a specific point in time after aneurysmal subarachnoid hemorrhage, Simultaneous extraction of the blood of the elbow was determined by using the method of enzyme labeling for quantitative determination of MMP-9, Data analysis using SPSS13.0 software.ResultCerebral vascular spasm increased significantly from 4-6 days, 8-10 days or so to reach a peak, 14 days significantly reduce, The expression of MMP-9 increased in the serum of 2-4 days after subarachnoid hemorrhage, peak at 6-8 days, since then gradually decreased, return to normal levels after 2 weeks,significantly associated with cerebral vasospasm (P＜0.01). The MMP-9 measurement values were positively correlated with the degree of cerebral vasospasm (P＜0.05).ConclusionMMP-9 can effectively predict the degree of cerebral vasospasm, Suppression of the expression of MMP-9 in peripheral blood may be an effective method for the treatment of cerebral vasospasm following subarachnoid hemorrhage.

Aneurysm; Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm; Matrix metalloproteinase-9.

R743

B

1671-8194（2017）08-0003-02

*通讯作者:E-mail: jdyb@163.com