血清和肽素、sFlt-1及AVP在子痫前期患者中的水平变化及其相关性

廖运先，王晨虹(1南方医科大学附属深圳市妇幼保健院，广东深圳518028；2南方医科大学第一临床医学院；南方医科大学深圳医院)

血清和肽素、sFlt-1及AVP在子痫前期患者中的水平变化及其相关性

廖运先1，2，王晨虹3
(1南方医科大学附属深圳市妇幼保健院，广东深圳518028；2南方医科大学第一临床医学院；3南方医科大学深圳医院)

目的 探讨血清和肽素(CPT)、可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、精氨酸加压素(AVP)在子痫前期(PE)患者中的水平变化及其相关性。方法 收集妊娠期高血压患者(HT组)11例，早发型PE患者(E-PE组)12例，晚发型PE患者(L-PE组)27例。选择同期在本院正常产检并分娩的60例健康孕妇作为对照组，其中晚期妊娠患者(L-NT组)40例、早期妊娠患者(E-NT组)20例。采用ELISA法检测各组血清中CPT、sFlt-1、AVP水平，分析血清CPT水平与sFlt-1、AVP、年龄、收缩压、舒张压、胎儿体质量、发病孕周的相关性。结果 E-PE组、L-PE组间的取样孕周均小于L-NT组，且E-PE组的取样孕周小于L-PE组，差异有统计学意义(P均<0.05)；但E-NT组的取样孕周与E-PE组的取样孕周比较，P>0.05；HT组、E-PE组及L-PE组血清中CPT、sFlt-1、AVP水平均高于L-NT组(P均<0．05)；E-PE组血清中CPT、sFlt-1、AVP水平高于E-NT组(P均<0.05)；血清CPT与sFlt-1、AVP、年龄、SBP、DBP均呈正相关(r分别为0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而与胎儿体质量和发病孕周呈负相关(r分别为-0.423、-0.375,P均<0.01)。结论 PE患者血清中CPT、sFlt-1、AVP水平升高，血清CPT与AVP、sFlt-1呈正相关。

妊娠期高血压疾病；子痫前期；和肽素；可溶性血管内皮生长因子受体1；精氨酸加压素

子痫前期(PE)是妊娠期特有疾病，发病率为3.0%～8.4%，孕产妇病死率为9%～25%,是全球范围内严重影响母儿健康的疾病[1]。根据在妊娠34周前后是否发病，PE被分为早发型PE和晚发型PE。现一致认为早发型PE与胎盘功能障碍相关，病情明显更为严重，更易导致不良妊娠结局的发生[2,3]。目前PE的确切发病机制尚不明确，且临床上缺乏有效的预测指标，而孕早期的预防性措施可以改变PE的病理生理变化，因此寻找有效的生物标志物显得尤为重要。精氨酸加压素(AVP)又称为抗利尿激素，具有收缩血管、升高血压、抗利尿等作用，CPT为AVP的同源糖肽，因稳定性高、易检测等优点，近年被广泛研究。sFlt-1被很多学者认为是具有预测PE作用的最有前途的生物学标志物。本研究观察了PE患者和健康妊娠妇女血清中CPT及AVP、sFlt-1的水平变化，并探讨了其相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1～9月在南方医科大学附属深圳市妇幼保健院妇产科住院分娩的PE患者39例(PE组)，包括早发型PE患者12例(E-PE组),年龄(33.75±5.64)岁、孕次(3.50±2.36)次、产次(0.92±0.90)次、取样孕周(29.2±2.9)周，晚发型PE患者27例(L-PE组)，年龄(31.93±4.91)岁、孕次(2.15±1.03)次、产次(0.52±0.64)次、取样孕周(37.2±2.0)周；妊娠期高血压患者11例(HT组)，年龄(31.00±4.75)岁、孕次(2.09±0.94)次、产次(0.73±0.65)次、取样孕周(38.2±1.7)周。诊断标准：妊娠期高血压、早发型PE、晚发型PE的诊断参考第8版《妇产科学》和妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)[4]。选择同期在本院正常产检并分娩的60例健康孕妇为对照组，晚期对照组(L-NT组)40例，年龄(29.43±4.02)岁、孕次(2.05±0.96)次、产次(0.43±0.50)次、取样孕周(39.0±1.2)周，早期对照组(E-NT组)20例，年龄(27.75±4.12)岁、孕次(1.95±0.89)次、产次(0.45±0.51)次、取样孕周(29.0±1.0)周。纳入标准：同期在本院住院分娩或引产的产妇；单胎妊娠；同意参加本次研究并签署知情同意书。排除标准：孕前患有其他慢性疾病如慢性高血压、糖尿病、肝肾疾病、免疫性疾病、感染等；多胎妊娠；孕期合并除妊娠期高血压疾病外的其他合并症如妊娠期糖尿病、妊娠合并甲状腺疾病等。E-PE组、L-PE组间的取样孕周均小于L-NT组，且E-PE组的取样孕周小于L-PE组(P均<0.05)；但E-NT组的取样孕周与E-PE组的取样孕周比较，P>0.05；E-PE组的年龄高于L-NT组(P均<0.05)，但其余几组间的年龄差异无统计学意义(P均>0.05)；对照组(L-NT、E-NT组)与PE组(L-PE、E-PE组)及HT组5组间的孕次、产次的差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 一般指标的收集 记录入选者血压、分娩孕周及胎儿体质量、出生1 min Apgar评分。

1.3 血清CPT、AVP、sFlt-1水平的检测 均在初次就诊时进行血样采集。各组孕妇在疾病诊断时进行血样采集。空腹禁食12 h 后，采集静脉血1 mL，放入预先准备的含有EDTA抗凝剂的试管中，离心10 min(离心半径15 cm，3 000 r/min) ，留取血清400 μL至EP管内，做好标记。将标本放置于-80 ℃冰箱中保存。采用ELISA法检测血清CPT、AVP、sFlt-1水平，所有操作严格按照试剂盒(Bio-Swamp公司)说明完成。

2 结果

2.1 四组血压、分娩孕周、胎儿体质量及出生1 min Apgar评分比较 见表1。

表1 四组血压、分娩孕周、胎儿体质量及出生1 min Apgar评分比较

注：与L-NT组比较，#P<0.001；与HT组比较，*P<0.05、**P<0.01。

2.2 各组血清CPT、AVP、sFlt水平比较 见表2。

表2 各组血清CPT、AVP、sFlt水平比较

注：与L-NT组比较，▲P<0.05；与E-NT组比较，△P<0.05。

2.3 血清CPT与母儿部分参数相关性分析结果 血清CPT与sFlt-1、AVP、年龄、SBP、DBP均呈正相关(r分别为0.064、0.330、0.001、0.346、0.673、0.622,P均<0.01)，而与胎儿体质量和发病孕周呈负相关(r分别为-0.423、-0.375,P均<0.01)

3 讨论

有学者认为，32岁以后妊娠妇女每增加1岁发生PE的风险将会增加4%[5]，本研究结果显示E-PE组的年龄显著高于L-NT组，与其基本相符，提示高龄产妇发生早发型PE的风险会增高。国外研究发现，PE重度患者中33周前和33～36周的医源性早产率分别是正常妊娠的80、40倍[6]，医源性早产的风险是导致低出生体质量儿升高4倍的主要因素[6]。我们发现,E-PE组、L-PE组的取样孕周与分娩孕周早于L-NT组，E-PE组也早于HT组，且胎儿体质量在L-NT组、HT组、L-PE组、E-PE组间逐渐减轻，E-PE组的新生儿基本属于早产儿和低出生体质量儿，与前者研究结果相同，说明E-PE较L-PE更为严重，提示发病孕周与PE的严重程度相关。综上，为了避免年龄和取样孕周影响本研究结果，我们选取年龄、取样孕周与E-PE组相比差异没有统计学意义的E-NT组进行CPT、sFlt1、AVP三种血清学标记物的比较，从而增加了结论的可靠性。

本研究中，PE患者(E-PE、L-PE组)血清CPT、sFlt1、AVP水平均高于L-NT组，考虑到E-PE组的发病孕周与分娩孕周均小于L-NT组，为了排除孕周对结果造成影响，我们选取同孕周的E-NT组与E-PE组进行比较，结果发现E-PE组血清中CPT、sFlt1、AVP水平均高于E-NT组，L-NT组血清中CPT、sFlt水平均高于E-NT组，其中血清中CPT、sFlt1水平可能还会随着孕周的增加而增加。说明血清CPT、sFlt1、AVP水平可能与PE的发生相关。其中血清CPT水平还与SBP、DBP呈正相关，而与发病孕周呈负相关，提示血清CPT水平可能与疾病的严重程度有一定关系，有望成为预测PE发生的生物学标志物。

AVP是促肾上腺皮质激素释放激素的刺激因子，在应激状态下，可刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴释放皮质类固醇激素和CPT。研究发现,AVP浓度升高可以导致高血压的发生，同时血压升高也可促进AVP的释放。CPT是含有39个氨基酸的糖肽，是AVP生成与释放时的附带产品，两者主要由AVP前体分泌，等摩尔释放。CPT性质稳定，血标本能在常温下保存7 d，在4 ℃环境下保存14 d，且对标本收集要求不高，在血浆和血清中的检测率没有差异，检测率为93～100%。近年，CPT被发现与高血压、心力衰竭、心肌梗死、心肌缺血、肾功能衰竭等疾病的发生有关。目前国外开始有研究将CPT用于孕产妇妊娠期高血压、PE、胎儿生长迟缓等疾病的诊断及预测。Dobsa等[7]第一次发现母体血清CPT的升高可能与PE的发生有关，而且可能对PE的严重程度具有一定的预测作用。本研究结果显示,AVP在PE患者中增高，与CPT水平呈正相关，这也间接验证了CPT变化与血清中AVP的变化趋势一致，反映了CPT可以充当AVP的替代物。

Zeisler等[8]发现,sFlt-1/PLGF≤38时，对PE的发生预测的负性诊断率达到99.3%，灵敏度为80.0%，特异度为78.3%；而sFlt-1/PLGF>38时的4周内阳性预测率为36.7%，灵敏度为66.2%，特异度为83.1%。说明sFlt-1是一种可能用于PE诊断的生物学标记物，但是由于检测及标本稳定性等方面的原因，目前sFlt-1还没能用于临床。本研究发现，血清CPT水平与sFlt-1水平具有显著正相关，推测CPT也可能用于PE的诊断。

本研究是国内首次对妊娠期血清CPT、sFlt-1、AVP三种物质进行检测，发现血清CPT、AVP及sFlt-1在PE患者中均明显升高，CPT与AVP、sFlt-1呈正相关。提示血清CPT可以作为AVP的替代物预测PE的发生及其病情。

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王晨虹(Email：szwangchenhong@vip.163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.016

R714.2

B

1002-266X(2017)13-0055-03

2016-12-28)