氨磺必利致精神分裂症患者显著泌乳素升高的影响因素研究

王丽华，孙秀佳，李华芳

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氨磺必利致精神分裂症患者显著泌乳素升高的影响因素研究

王丽华，孙秀佳，李华芳

目的：探讨精神分裂症患者氨磺必利治疗后血清泌乳素(PRL)升高的影响因素。 方法：给予48例精神分裂症患者氨磺必利治疗8周；在基线、治疗后4及8周时检测血清PRL水平及氨磺必利血药浓度。以治疗8周时血清PRL 1 600 mIU/L为界，将入组者分为显著PRL升高组和非显著PRL升高组，比较两组人口学及临床资料，分析氨磺必利治疗后血清PRL升高的影响因素。 结果：治疗8周后24例归入显著PRL升高组，24例归入非显著PRL升高组。与非显著PRL升高组比较，显著PRL升高组的氨磺必利剂量更大、女性及基线时PRL水平高于正常的比例更高(P<0.05或P<0.01)。回归分析显示，女性的OR值为13.933(95%CI=2.636～73.648，P<0.05)，基线PRL高于正常的OR值为5.728(95%CI：1.142～28.741，P<0.01)。 结论：女性及基线时PRL水平高于正常是精神分裂症患者使用氨磺必利后显著PRL升高的危险因素。

精神分裂症； 氨磺必利； 泌乳素

氨磺必利属于苯甲酰胺类衍生物，是2011年在中国上市的一种新型非典型抗精神病药[1]。与其他非典型抗精神病药相比，氨磺必利更容易导致高泌乳素(PRL)血症[2]。当PRL水平显著升高(>1600 mIU/L)时易引起临床症状[3]，且导致绝经前妇女性腺机能减退、闭经等严重不良反应[4]。本研究获得上海市精神卫生中心伦理委员会批准，对精神分裂症患者服用氨磺必利后发生显著PRL升高的影响因素进行分析。

1 对象和方法

1.1 对象 为2014年8月至2015年12月本中心住院治疗的成年汉族精神分裂症患者60例。入组者均符合《国际疾病分类》第10版精神分裂症诊断标准，并由2位精神科主治以上医生独立诊断，诊断一致；临床拟使用氨磺必利治疗，或已有其他抗精神病药治疗>4周，拟联合氨磺必利治疗。排除妊娠/哺乳期妇女、严重躯体及神级系统疾病、有药物依赖者。48例完成观察并纳入统计，其中男29例，女19例；年龄中位数为56.0岁；有吸烟习惯者8例；首发病例有6例；病程中位数为16.5年；单用氨磺必利有9例，合并1种抗精神病药有32例，合并1种以上抗精神病药有7例，8周时氨磺必利剂量的中位数为400 mg/d，基线体质量指数(BMI)的中位数为24.7。本人及监护人签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗方法 氨磺必利为口服给药，剂量均在4周内调整至目标剂量，合并其他抗精神病药剂量不变或减少，也均在4周内调整结束。

1.2.2 血清PRL水平检测 在患者服用氨磺必利4周和8周后清晨空腹抽取外周静脉血测定血清PRL，采用电化学发光法。血清PRL正常值：男性≤424 mIU/L，女性≤530 mIU/L。PRL升高程度判定标准：轻微：男424～1 000 mIU/L，女：530～1 000 mIU/L；中度：1 000～1 600 mIU/L；显著：>1 600 mIU/L[5-6]。将患者分为显著PRL升高组(PRL>1 600 mIU/L)和非显著PRL升高组(PRL≤1 600 mIU/L)两组。

1.2.3 氨磺必利血药浓度测定 在患者服用氨磺必利后4周和8周清晨空腹时使用EDTA抗凝管采外周静脉血5 ml(氨磺必利剂量固定至少3 d，距前次服药至少间隔12 h),使用高效液相色谱法检测。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件包进行。所有正态分布数据采用均数±标准差表示；非正态分布数据采用中位数及四分位数间距表示为Median(IQR75-IQR25)。正态分布数据两组之间比较使用t检验；非正态分布数据两组之间比较使用Mann-Whitney秩和检验；所有的统计检验均采用双侧检验。

2 结果

2.1 分组情况 48例患者各有24例分别归入显著和非显著PRL升高组。根据易或不易导致PRL升高(易于升高PRL药物如：氨磺必利、利培酮、帕利哌酮和经典抗精神病药；不易升高PRL药物如：氯氮平、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮和阿立哌唑)[4]的抗精神病药使用情况，将患者分为氨磺必利合并易升高PRL药物组、氨磺必利合并不易升高PRL药物组及单用氨磺必利组。如合并2种抗精神病药，选择2种药物中相对风险等级高的药物归入相应风险组。

2.2 两组人口学及临床资料比较 与非显著PRL升高组比较，显著PRL升高组的患者更年轻、氨磺必利剂量更大、女性以及基线时PRL高于正常的比例更高(P<0.05或P<0.001)；两组药物使用情况分组、氨磺必利血药浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 氨磺必利致血清PRL升高的影响因素 以血清PRL升高为因变量，以性别、年龄、基线时PRL是否正常、氨磺必利剂量为自变量的Logistic回归分析结果显示，性别、基线时PRL是否正常2项变量进入逐步回归方程(P<0.05或P<0.01)，女性、基线时PRL高于正常为服用氨磺必利后血清PRL显著升高的危险因素。见表2。

表1 两组人口学及临床资料比较(例数，±s)

表2 氨磺必利致血清PRL升高的影响因素分析

3 讨论

导致血清PRL水平升高的因素很多，例如压力、怀孕、甲状腺功能减低、脑垂体疾病等躯体疾病以及药物(抗精神病药或三环类抗抑郁药)等[7]。但不是所有的患者服用抗精神病药后PRL均会升高，升高的程度也有不同。一些研究[8-10]对精神疾病患者血清PRL升高的影响因素进行分析，但结果并不完全一致。

本研究回归分析结果显示，女性、基线时PRL高于正常为服用氨磺必利后血清PRL显著升高的危险因素。也有其他研究[11-12]显示女性服用氨磺必利后PRL水平较男性偏高，甚至高于男性的2倍多。Wang等[13]的研究显示高PRL血症更易发生于女性精神疾病患者。这些结果提示女性更易受到抗精神病药的影响，且更易发生显著的PRL升高。所以在给女性患者服用氨磺必利时更应关注血清PRL的变化。氨磺必利对不同性别患者PRL水平产生不同影响的机制还需进一步研究。

氨磺必利因其具有不同于其他抗精神病药的药理作用，主要通过肾脏代谢的独特优势，目前已成为临床医生在联合用药方案时最常选择的增效药物。精神分裂症患者在服用氨磺必利之前很可能已经服用了其他抗精神病药，这些药物也可能引起PRL的升高。Kim等[11]研究显示服用氨磺必利后发生高PRL血症的患者基线时平均PRL水平就高于未发生高PRL血症的患者。结合本研究结果，提示基线时PRL水平高于正常的患者在服用氨磺必利后很可能会发生显著PRL升高，对这些患者更应关注PRL是否会继续升高，避免发生显著的PRL升高。

本研究发现服用氨磺必利后显著PRL升高的患者较年轻、氨磺必利剂量更高。以往也有研究[13]显示年轻的精神分裂症患者更容易发生高PRL血症。但也有研究报道[12]使用低剂量(50～300 mg/d)的氨磺必利也会导致PRL升高。本研究Logistic回归分析中，这两个因素最后未纳入最佳的回归方程，显示年龄和氨磺必利剂量均不是精神分裂症患者服用氨磺必利后发生显著PRL升高的影响因素。

抗精神病药与PRL的升高有关。以往的研究[14-15]都是对某一种抗精神病药联合氨磺必利后PRL变化的报道，没有对氨磺必利的联合用药方式致PRL的影响进行整体分析。本研究将联合用药根据升高PRL的风险分级，对合并升高PRL风险不同的药物及单一氨磺必利治疗的患者对比发现，显著PRL升高的患者在不同的药物使用方案之间无明显差异，提示这也不是精神分裂症患者服用氨磺必利后发生显著PRL升高的影响因素。

综上所述，女性、基线时PRL水平高于正常是氨磺必利致显著PRL水平升高的危险因素。在临床工作中对这类患者使用氨磺必利时应特别关注PRL的变化，监测PRL，避免发生显著的PRL升高。后续还需要更大的样本量对现有的结果进行验证。

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Study of factors for amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizopirenia

WANG Li-hua，SUN Xiu-jia，LI Hua-fang.

Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

Objective：To investigate the factors of amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizophrenia. Method：A total of 48 patients with schizophrenia were enrolled and treated with amisupride for 8 weeks.Level of serum prolactin was measured at baseline,week 4,and 8.Plasma concentration of amisulpride was measured at week 4,and 8.Patients were divided into two groups: marked prolactin elevation group and not marked prolactin elevation group by level of serum prolactin 1 600 mIU/L at week 8.Two groups of demographic and clinical datas were compared to analyze the factors of amisulpride-induced marked prolactin elevation in schizophrenia. Results：24 patients are grouped into marked prolactin elevation group and 24 patients are grouped into not marked prolactin elevation group.Compared with patients in not marked prolactin elevation group,the patients in marked prolactin elevation group were younger and prescribed higher doses of amisulpride and the ratio of women,prolactin elavation of baseline were significant higher(P<0.05 orP<0.01).The results of Logistic regression analysis indicated that the odds ratio of women was 13.933(95%CI：2.636-73.648,P<0.01),and the odds ratio of the basic level of prolactin above normal was 5.728 (95%CI：1.142-28.741,P<0.05). Conclusion： Women and the basic level of prolactin above normal are the risk factors of the marked prolactin elevation due to amisulpride in schizophrenia.

schizopirenia； amisulpride; prolactin

上海市重性精神病重点实验室(13dz2260500)；上海交通大学医学院转化医学协同创新中心(TM201506)

200030 上海交通大学医学院附属精神卫生中心

李华芳，E-Mail：lhferyi@163.com

R749.3

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1005-3220(2017)02-0131-03

2016-04-11

2017-01-11)