P-选择素和D-二聚体预测联合血塞通对术后门静脉血栓的预防作用研究

魏 锋，王大禹，魏云海，陈文显

P-选择素和D-二聚体预测联合血塞通对术后门静脉血栓的预防作用研究

魏 锋1，王大禹1，魏云海1，陈文显2

目的：探讨监测门静脉高压症行脾脏切除术后P-选择素（P-sel）及D-二聚体（D-D）水平变化对门静脉血栓形成的影响，并据此对高危风险患者应用血塞通注射液进行干预的价值。方法：将患者随机分为观察组19例、对照1组18例，监测术后第1 d的P-sel及D-D水平，按照入选标准对观察组中入选的12例及对照1组应用血塞通进行临床干预；另取前期术后未实施PVT防治措施48例作对照2组，对3组患者PVT形成情况进行统计学分析。结果：观察组、对照1组及对照2组PVT发病率分别为21.1%，22.2%，54.2%.观察组与对照1组间PVT发病率无显著性差异，对照2组与其余两组间PVT发病率有显著性差异，观察组未进行临床干预的7例与对照2组PVT发病率差异有显著性。结论：脾脏切除（或联合血管断流）术后应用血塞通，可以有效防止PVT的形成；按照P-sel、D-D指标对PVT形成高风险患者进行选择性应用血塞通治疗，可以达到同样的防治效果。

门静脉血栓；P选择素类；脾切除术；D-二聚体；血塞通注射液

门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）是脾 脏切除（或联合血管断流）术后最严重的并发症之一，起病隐匿，临床危害性大。目前临床采用的影像学检查对诊断PVT形成明显滞后，不利于早期防治[1]。如何早期发现并干预，从而减少甚或避免PVT的形成，具有重要的临床意义。本研究通过分析2015年1月—2016年5月浙江省湖州市中心医院37例脾脏切除（或联合血管断流）患者的临床资料，旨在探讨通过联合监测P选择素(P-selectin，P-sel)、D-二聚体（D-dimer，D-D）早期预测，从而选择性应用血塞通预防脾切（或联合血管断流）术后PVT形成的临床价值。

1 资料和方法

1.1 一般资料 本组共37例，确诊为肝硬化门静脉高压症并有脾切除手术指证。剔除术前合并心血管、脑、肺、肾等重要器官严重器质性疾病、造血系统疾病严重凝血障碍、先天性血栓性疾病、术前已形成PVT或有先天性门静脉畸形者。以“二级脾蒂离断法”行脾脏切除术，血管断流采用贲门周围血管离断术。诊治过程中无输血。根据随机数表将患者随机分为两组，其中观察组19例，联合监测P-sel、D-D，筛选出符合入选条件，自术后第1 d应用血塞通注射液（昆明兴中制药有限公司，国药准字Z53021498）。对照1组18例，术后第1 d开始全部应用血塞通。另取前期行脾脏切除（或联合血管断流）患者48例（入选标准同上）作为对照2组，术后未采取措施预防PVT。PVT诊断均由彩色多普勒超声检查证实。所有患者均签署知情同意书并且实验经医院医学伦理委员会批准。3组患者一般资料比较无显著性差异，见表1。

表1 3组患者临床资料比较（n,±s）

表1 3组患者临床资料比较（n,±s）

n 性别(男/女,n)年龄（岁）Child分级（A/B/C,n）观察组对照1组对照2组统计值P值19 18 48 10/9 7/11 22/26 0.7 0.7 55±13 54±8 52±12 0.29 0.72 13/6/0 12/6/0 30/18/0 0.25 0.88手术方式（单纯脾切/脾切加贲门周围血管离断术）12/7 10/8 30/18 0.31 0.86

1.2 P-sel、D-D检测 术后均不用止血药物。术后第1 d经肘前静脉非扎脉带绑扎下抽血2 mL，立即送检。P-sel采用美国Coulter流式细胞仪进行检测(试剂盒购于美国BECKMAN COULTER公司)，按试剂盒要求操作。用Cell QuestPlot软件进行数据分析，得出P-sel(CD62P)阳性PLT百分率。D-D测定采用免疫比浊法检测，试剂盒购于上海希森美康医用电子有限公司。指标检测均按试剂盒要求操作。

1.3 PVT形成诊断标准 术后1～14 d，用GE LOGIQE便携式彩超机连续行门静脉彩超监测门静脉直径、血流及PVT形成情况。以门静脉彩色多普勒超声显示门静脉、脾静脉或肠系膜上静脉内径增宽并探及实质性回声，血流变细，血流信号减少或消失，伴远侧静脉扩张，诊断为PVT形成，所有PVT患者均经同一影像学医生确诊，同时采用盲法以排除其他主观干扰。

1.4 血塞通使用方法 观察组依据制定的需要临床干预的入选标准：（1）P-sel单纯脾切除术大于12%，脾切加贲门周围血管离断术大于15%（P-选择素（CD62P）阳性血小板计数（PLT）占血小板总数百分率大于12%，行单纯脾脏切除术、P-选择素（CD62P）阳性血小板计数（PLT）占血小板总数百分率＞15%，行脾切加贲门周围血管离断术。（2）D-D大于500 ng/mL[1-2]。12例术后第1 d开始使用血塞通250 mg静脉滴注，1次/d，d1～d12。对照1组术后第1 d开始，均使用血塞通250 mg静脉滴注。

1.5 统计学处理 采用SAS9.0统计软件，正态分布的计量资料采用均值±标准差(±s)表示，两组间数据比较采用独立样本t检验，多组数据间比较使用单因素方差分析，计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后第1 d P-sel及D-D水平 观察组与对照1组P-sel及D-D水平比较无明显差异；观察组中发生血栓的P-sel及D-D水平均明显高于未形成血栓者；对照1组中发生血栓的P-sel及D-D水平也均高于未形成血栓者。显示联合检测P-sel及D-D水平，有较好预测门静脉血栓形成的意义。见表2。

表2 各组术后P-sel与D-D水平比较（n,±s）

表2 各组术后P-sel与D-D水平比较（n,±s）

注：各组中与未形成血栓者比较，aP＞0.05

n观察组发生血栓未形成血栓对照组1组发生血栓未形成血栓19 4 15 18 4 14 P-sel（%）8.63±1.25 11.26±1.02a5.21±0.88 7.96±1.56 10.45±2.11a4.86±1.11 D-D（ng/mL）456.67±78.24 688.37±83.22a286.34±65.24 511.89±65.78 702.34±96.65a311.36±68.54

2.2 PVT形成 观察组形成PVT 4例（21.1%）。按照需要临床干预的入选标准临床干预者12例，占25%（脾静脉血栓3例，门静脉血栓1例）。未入选7例均未实施防治措施，无1例形成PVT。对照1组共形成PVT 4例(22.2%)，其中脾静脉血栓2例，门静脉血栓1例，门静脉分支血栓1例。对照2组共形成PVT 26例(54.2%)，其中脾静脉血栓5例，门静脉主干血栓5例，门静脉分支血栓16例（左支11例，右支5例）。观察组与对照1组间PVT形成无显著性差异，对照2组发生PVT比例最高。观察组中未进行临床干预的7例与对照2组PVT发病率差异有显著性，P＜0.05。

3 讨论

PVT是门脉高压脾脏切除（或联合血管断流）术后的严重并发症之一。文献报道，未实施手术门静脉高压患者PVT的自然发生率为0.6%～2.1%[3]，术后PVT发生率大幅增加[4-5]。孙勇伟等[6]报道，断流手术后PVT形成率甚至高达91.1%。本课题组既往研究结果显示PVT的术后发生率为54.2%[1]。由于门静脉系统血栓临床表现缺乏特异性，易漏诊，发生PVT能显著增加门静脉阻力，减少门静脉供肝血流，在加重肝脏功能损害的同时又增加消化道出血的风险，从而引起严重的临床后果，治疗较困难。王圆圆等[7]研究发现，合并肝硬化PVT患者的死亡风险比肝硬化未合并PVT患者的高3.38倍。故早期预防就显得极为重要。

P-选择素是选择素家族的重要成员，是血小板和内皮细胞的重要黏附分子。近年来研究发现，P-sel参与的血小板/内皮细胞黏附及血管壁炎症状态，是导致静脉血栓形成新的发病机制。用P-选择素能反映内皮细胞激活内皮损伤炎性进展的情况[8]，其在炎症和凝血等刺激下可迅速转运到血小板和内皮细胞表面，介导血小板活化或内皮细胞与炎性细胞黏附[9]。国外研究[10]发现，深静脉血栓患者可溶性P-sel明显升高，与过多的血小板活化有关。Myers等[11]研究表明，P-sel具有导致静脉壁炎症和促进静脉血栓形成的作用。因此，作为反映血小板活化程度及功能状态的P-sel，可成为血栓前状态及血栓形成的标志物。前期的研究显示，术后第1 d其预测术后PVT的特异性高达90.9%，可作为早期预测指标[1-2]。

D-D是血栓形成早期在纤溶酶的作用下纤维蛋白原降解形成的多肽小片段，是体内存在继发性纤溶和血栓形成的特异性指标。近年来有研究显示，D-D作为凝血和纤溶系统比较敏感的指标，其浓度高低对PVT形成有一定预测价值[12]。有研究认为，其对于血栓形成的阴性预测率高达98%[13]。国内相关研究[14-15]发现，门脉高压术后患者D-D明显增多，其是肝硬化门静脉血栓形成的一个独立危险因素[16]。前期的研究显示，D-D的特异性为77.3%，灵敏度为84.6%，而且其监测稳定性好，是理想的监测指标[17]。依据以往的研究提示，门脉高压患者行脾脏切除（或联合血管断流）术后彩超发现门脉血栓高峰期在第5 d[1-2]，而结合P-选择素和D-D术后第1 d即可预测门脉血栓形成的可能性，从而为在门脉血栓形成前即开始早期临床干预预防其发生提供了可能性。

血塞通的主要成分是三七总皂甙，包括人参皂苷Rb，人参皂苷Rg和三七皂苷R[18]。中医认为，三七能“和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血”(玉揪药解)，具有活血化瘀，消肿定痛及祛瘀生新之功效。临床研究显示，血塞通具有扩张血管、延长凝血时间以及抑制血小板聚集促进纤维蛋白溶解、降低全血黏滞度，改善微循环等药理作用[19-20]，其有与丹参及川芎嗪类似的作用[21-22]，对PVT形成有一定的防治作用。本研究显示，观察组与对照1组术后PVT发生率无显著差别。观察组中根据入选标准筛选出12例应用血塞通治疗，形成PVT的概率与对照1组也无显著性差异。这两组PVT发生率均明显小于术后不做干预的对照2组，证明血塞通在防治PVT方面有重要作用。观察组中，按照入选条件剔除的未做血塞通干预的患者，PVT发生率与对照2组有显著性差异。证明该入选条件具有临床可行性。

本研究表明，脾脏切除（或联合血管断流）术后应用血塞通，可以有效的防止PVT的形成。结合制定的监测P-sel、D-D指标，可以对PVT形成高风险患者进行筛选，从而选择性应用血塞通治疗，避免对PVT形成风险甚小的患者的不必要的临床干预，降低住院时间及费用，避免相关药物副作用的可能。更加符合精准外科的原则。

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（收稿：2016-10-12 修回：2017-02-20）

（责任编辑 曹建春）

Preventive Effect on Portal Vein Thrombosis after Splenectomy in Patients with Portal Hypertension by Selective Using Xuesaitong within Gauging P-selectin and D-dimer

WEI Feng，WANG Da-yu，WEI Yun-hai,et al.
Department of General Surgery,the Huzhou Center Hospital,Huzhou(313000),China

Objective To explore the preventive effect on portal vein thrombosis after splenectomy in patients with portal hypertension by selective using Xuesaitong within gauging P-selectin and D-dimer. Methods Thirty-seven patients with portal hypertension receiving splenectomy(or united disconnection of portalazygous venous collaterals)were divided into two groups randomly(19 cases in observation group and 18 cases in control group1),and gauging P-selectin and D-dimer in the first day after operation were monitored.According to the standard(P-sel was higher than 12%in splenectomy,higher than 15%in splenectomy united disconnection of portalazygous venous collaterals,D-D was higher than 500 ng/mL),Xuesaitong was used for clinical intervention in 12 cases chosen from observation group and 18 cases in control group1.Other 48 cases with portal hypertension without clinical intervention were set as control group 2.SAS software was used for statistic analysis. Results The morbidity rate of PVT was 21.1%,22.2%,54.2%in observation group,control group 1,and control group 2,respectively.The morbidity rate of PVT was no significant difference between observation group and control group 1.And there was significant different of the morbidity rate of PVT between control group 2 and other groups.Also,the morbidity rate of PVT was significant different between group 2 and 7 cases in observasion group without clinical intervention. Conclusion Xuesaitong can be used in preventing PVT effectively in patients with portal hypertension receiving splenectomy(or united disconnection of portalazygous venous collaterals).Selective use of Xuesaitong inject can acquire the same effect in prevention of PVT according P-sel and D-dimer monitoring.

Portal vein thrombosis;P-selection;splenectomy;d-dimer;Xuesaitong injection

R654.4

A

1007-6948(2017)02-0125-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.02.006

浙江省湖州市科技局一般科研计划项目（2010YS28）

浙江湖州中心医院1.普通外科;2.B超室（湖州 313000)

王大禹，E-mail：wang2016201608@126.com