犬糖尿病胰岛素疗法

杜宏超 ， 庞海东 ， 林德贵

(1.中国农业大学动物医学院， 北京海淀100193 ； 2.中国农业大学动物医院， 北京海淀100193)

犬糖尿病胰岛素疗法

杜宏超1， 庞海东2， 林德贵1

(1.中国农业大学动物医学院， 北京海淀100193 ； 2.中国农业大学动物医院， 北京海淀100193)

糖尿病是常见的犬内分泌疾病之一，患犬会出现高血糖和糖尿，并表现出多饮、多尿、多食和体重减轻等临床症状[1]。胰岛素疗法是治疗犬糖尿病的最佳方法，其可有效控制血糖、消除糖尿病临床症状、预防和延缓糖尿病并发症、有效提高患犬的生活质量。根据来源，胰岛素可分为三大类，即动物源胰岛素、重组人胰岛素和胰岛素类似物；根据起效和作用时间，胰岛素可分为短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素，表1罗列了多种常见的胰岛素产品。最初兽医可使用动物源性胰岛素治疗犬糖尿病，但由于胰岛素的更新换代，迫使兽医目前需使用人重组胰岛素或者胰岛素类似物来治疗患病动物。本文介绍了部分常用胰岛素在治疗犬糖尿病上的应用。

表1 胃肠道外使用的胰岛素制剂

注：a诺和诺德，b礼来，c江苏万邦，d默沙东，e爱德仕，f赛诺菲安万特，g甘李药业

1 短效胰岛素

普通胰岛素(RI)可以静脉注射、肌肉注射和皮下注射，在犬的起效时间为10～30 min，最大作用峰值1～3 h，维持5 h左右[2]。RI主要用于治疗犬糖尿病酮症，笔者推荐连续静脉输注方案，具体给药原则见表2[1]。

表2 普通胰岛素连续静脉输注治疗犬酮体症方案

注：*在250 mL 0.9%氯化钠中加入2.2 U/kg体重的普通胰岛素；NS氯化钠注射液；GS葡萄糖注射液

赖脯胰岛素是将人胰岛素分子B链中28位脯氨酸替换为懒氨酸，29位懒氨酸替换成脯氨酸；门冬氨酸胰岛素是通过重组DNA技术，用门冬氨酸替换人胰岛素分子B28位置上的脯氨酸，用酵母菌发酵而成[3]。这两种胰岛素是短效胰岛素类似物，在人类皮下注射后的起效时间约为15 min，最大作用峰值1～2 h，持续3～4 h，短于常规胰岛素皮下注射后的作用时间[3]。在人类，赖脯胰岛素和门冬氨酸胰岛素主要在餐前使用以控制餐后血糖，多与长效胰岛素配合达到理想的治疗效果[3]。因为赖脯胰岛素和门冬胰岛素的持续时间短，使用比较频繁，所以这类胰岛素不常用于小动物临床。有文献报道，连续静脉输注赖脯胰岛素可以有效的治疗犬酮体症，其剂量和用法普通胰岛素相似[4]。另一项研究显示，犬皮下注射0.2 U/kg体重赖脯胰岛素，作用峰值在2 h，效果可维持3 h左右[5]。连续静脉输注门冬胰岛素同样可以治疗犬酮体症，其效果与赖脯胰岛素相似[6]。犬的药理学研究显示，虽然皮下注射门冬胰岛素吸收更快，但门冬胰岛素的药代动力学和药效学类似于常规胰岛素[7]。

2 中效胰岛素

对于糖尿病犬，建立胰岛素治疗方案时更偏向于选用中效胰岛素。常用的中效胰岛素有中性精蛋白锌胰岛素(NPH)、精蛋白锌胰岛素(PZI)和慢胰岛素锌悬液(Lente)。NPH和PZI含有精蛋白和锌，Lente含有锌但不含有外源蛋白，锌和精蛋白的加入可以延缓这些胰岛素的皮下吸收，达到延长胰岛素作用时间的目的[2]。

NPH重组人胰岛素是使用重组DNA技术从非病原性埃希大肠杆菌制得，此种胰岛素在国内较易获得，价格相对便宜。犬注射NPH重组人胰岛素后可迅速起效，最大作用峰值3～5 h，持续8～12 h[8]，绝大多数糖尿病患犬需要1 d注射两次NPH才能达到满意的血糖控制效果[1]。根据笔者经验，NPH治疗犬的起始剂量为0.25～0.5 U/kg体重，皮下注射，每天2次，这样不但能够改善血糖的控制效果，而且可以减少发生低血糖和苏木杰效应。

PZI为中长效胰岛素，主要用于治疗猫的糖尿病[9]。因牛源性胰岛素可以引起犬产生胰岛素抗体[10]，所以不建议使用含有牛源性胰岛素的PZI用于治疗犬糖尿病。Maggiore等发现，PZI重组人胰岛素在犬的作用时间可持续约10 h，1 d两次注射可以很好的控制糖尿病患犬的血糖[11]。因为降糖效果持续时间过短，临床上部分患犬很难通过1 d注射两次NPH达到满意的血糖控制效果，笔者建议对于这些患犬可以尝试使用PZI重组人胰岛素。

猪胰岛素与犬胰岛素完全相同，因此猪源性的Lente是理想的治疗犬糖尿病的胰岛素，但是目前国内很难获得猪源性Lente。Vetsulin为猪源性的Lente，是第一个被FDA批准用于治疗犬糖尿病的药物，它目前是美国治疗犬糖尿病的首选药物。Vetsulin含有30%非定型锌(能够被快速吸收，作用效果短暂)和70%晶体锌(吸收更慢，作用效果更长)，非定型的部分在皮下注射后约4 h达到最大效果，可持续约8 h；晶体部分在注射后约11 h达到峰值效应，而作用效果在注射后24 h逐渐减弱，所以很多糖尿病犬在接受猪源性胰岛素锌悬液治疗时，似乎有2个效果峰值[2]。Vetsulin说明书建议起始剂量为0.5 U/kg体重，皮下注射，每天1次。若胰岛素作用无法持续足够长的时间，则改为一天注射两次胰岛素，每次的剂量为1 d 1次的75%。为了达到更好的血糖控制效果，学者们建议采用1 d注射两次Lente的方案治疗犬糖尿病，起始剂量 0.25～0.5 U/kg体重，皮下注射，每天2次[1-2]。

3 长效胰岛素

甘精胰岛素是利用埃希大肠杆菌通过重组DNA技术制备而成，与人胰岛素相比甘精胰岛素在A21位上用甘氨酸取代了天冬酰胺，B链的碳末端多了两个精氨酸[3]。甘精胰岛素pH值约为4，皮下注射后在机体的pH值环境中难以溶解会形成微型沉淀物，从而少量缓慢地释放，以达到较长的作用时间[3]。微型晶体的形成以及吸收速度由pH值决定，因此甘精胰岛素不应与其他胰岛素混合使用或者稀释使用[2]。甘精胰岛素在2000年6月获得FDA批准，它是一种超长效胰岛素，该胰岛素的目标是每天睡前注射一次以达到胰岛素的基础量，同时配合餐前/餐后注射短效胰岛素以控制血糖，在人类甘精胰岛素在皮下注射后2～4 h起效，作用时间能维持20～24 h[3]。未开封的甘精胰岛素应放在冰箱中保存并远离热源和光源，一旦开封，胰岛素可在室温保存28天。

犬皮下注射0.5 U/kg体重甘精胰岛素后，血糖低点出现在7 h，效果可持续18～24 h[1]。Hess和Drobatz报道，使用甘精胰岛素配合高不溶性纤维食物，可以很好的控制血糖，推荐起始剂量0.3 U/kg体重，皮下注射，每天2次[12]。但根据笔者经验，大部分糖尿病患犬，只需一天注射一次甘精胰岛素就可以获得满意的血糖控制效果，具体治疗方案见图1。在使用甘精胰岛素的第1周内不要贸然增加胰岛素用量，因为患病动物会在前3天仅会出现血糖的轻微下降。但是如果出现严重的低血糖，则应减少甘精胰岛素的用量。在第一个月的治疗中，应每周评估患犬。根据胰岛素注射器和最低点血糖浓度、每日摄水量和尿糖浓度确定是否需要更改胰岛素的用量。血糖控制良好的动物，其尿糖应该是0或1+。尿糖在2+或以上提示需要增加胰岛素的用量。若一天注射一次胰岛素无法得到满意的治疗效果，可以改为一天注射两次胰岛素，胰岛素剂量为50%的一次方案剂量，1周后根据血糖曲线调整胰岛素剂量。

图1 甘精胰岛素治疗犬糖尿病方案

地特胰岛素是通过基因重组技术，用酵母生产的一种可溶性的长效胰岛素类似物[2]。地特胰岛素是在人胰岛素的基础上去掉B30氨基酸，在B29位赖氨酸上连接一个14碳脂肪酸(肉蔻酸)，从而能够可逆的与白蛋白结合，进而达到吸收缓慢，药效更平稳，代谢时间更长的效果，其在人类糖尿病患者的药效可长达24 h[3]。地特胰岛素作为一种新开发的超长效胰岛素，在犬上的效果与人类相似。Sako等研究发现，正常犬皮下注射地特胰岛素后，2～11 h血糖明显降低，血糖低点出现在8～10 h，降糖作用持续时间超过24 h[13]。与NPH和甘精胰岛素相比，地特胰岛素对于糖尿病患犬的降糖效果更明显。多项研究显示0.1～0.3 U/kg体重，皮下注射，每天2次剂量的地特胰岛素即可很好的控制血糖[13-15]，剂量低于NPH和甘精胰岛素常用剂量0.5 U/kg体重，皮下注射，每天2次。因此治疗犬糖尿病时，地特胰岛素的建议起始剂量为0.05 U/kg体重，皮下注射，每天2次，在治疗时应特别注意预防低血糖的发生。

4 展望

新型胰岛素的作用机制、药动学参数和给药方案与传统胰岛素均有所不同，在未来几年很有可能会继续影响犬糖尿病的治疗，所以兽医不得不随着人类糖尿病医学的进步而改变犬糖尿病的治疗方案。胰岛素治疗窗口很小，动物之间差异大，所以使用胰岛素时应根据每个动物选择合理的胰岛素种类，制定个性化治疗方案。根据国内现状，笔者推荐选用常规胰岛素治疗犬糖尿病酮体症，选用甘精胰岛素或NPH治疗犬糖尿病，对于血糖难以控制的糖尿病患犬可以尝试使用地特胰岛素。

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2016-08-30

杜宏超(1986- )，男，博士生，主要研究方向为外科学和肿瘤学，E-mail： vet.dhc@gmail.com

林德贵，E-mail：csama@sina.com

S856.5

B

0529-6005(2017)03-0111-04