金匮肾气丸改善抑郁症病人疲劳感的临床研究

李 苗 袁国桢 王群松 周振和 刘 亮

(无锡市精神卫生中心中西医结合精神科，江苏无锡 214151)

·精神分裂症和抑郁症的基础和临床 ·

金匮肾气丸改善抑郁症病人疲劳感的临床研究

李 苗 袁国桢*王群松 周振和 刘 亮

(无锡市精神卫生中心中西医结合精神科，江苏无锡 214151)

目的 探讨金匮肾气丸改善肾虚肝郁型抑郁症病人疲劳感的疗效。方法 60例抑郁症病人按数字表法随机分为研究组(金匮肾气丸方合并草酸艾司西酞普兰治疗)和对照组(草酸艾司西酞普兰治疗)，每组30例，对照组给予草酸艾司西酞普兰治疗，开始剂量10 mg/d，2周内增至20 mg/d，每天1次，晨起顿服。研究组在此基础上加用金匮肾气丸(制附片6 g，桂枝12 g，牛膝10 g，车前子15 g，熟地黄10 g，泽泻10 g，山萸肉12 g，淮山药10 g，茯苓30 g，牡丹皮12 g,1日1剂，早晚各1次，每次200 mL)，2组均治疗8周。在治疗前及治疗的2、4、8周末分别采用疲劳量表-14(Fatigue Scale-14，FS-14)、疲劳自评量表(Fatigue Self Assessment Scale，FSAS)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分，并评价治疗效果。结果 研究组总有效率为86.7%，对照组为60%，差异有统计学意义(P=0.039)。研究组FS-14量表评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.01)，重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=495.021，P=0.000)，两组治疗2周末、4周末、8周末的FS-14评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=40.923，P=0.000)，组间效应显著(F=17.516，P=0.000)。研究组FSAS量表评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)，重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=2 687.437，P=0.000)，2组治疗2周末、4周末、8周末的FSAS评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=574.799，P=0.000)，组间效应显著(F=8.087，P=0.006)。研究组HAMD评分治疗 2、4、8周末均较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05),重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=317.61，P=0.000)，2组治疗2周末、4周末、8周末的HAMD评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=9.374，P=0.001)，组间效应显著(F=4.593，P=0.037)。结论 金匮肾气丸治疗伴发疲劳感的抑郁症病人疗效显著，起效更快，值得临床推广应用。

金匮肾气丸；抑郁症；疲劳感；肾虚肝郁型

抑郁症复发率高，而其残留症状又常常是导致复发的重要因素。残留症状的存在不仅增加了抑郁症复发的可能性，而且会长期损害病人的社会功能。在相关文献[1]中，研究的最多的残留症状也是疲劳感。关于疲劳感的定义，美国国立精神卫生研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)流行病学区域(epidemiologiccatchment area，ECA)在研究中是这样设定的：“在2周或以上的所有时间内都感到筋疲力尽”，并为此服药治疗或者感到影响生活时才被认为属于症状[2]。从广义上讲，疲劳感会影响病人的躯体、认知和情感功能，损害学习和工作能力，增加医疗费用负担。为此如何有效治疗疲劳感对防止抑郁症复发是十分关键的。笔者依据临床经验，对金匮肾气丸方合并草酸艾司西酞普兰治疗肾虚肝郁型郁症病人疲劳感的临床疗效进行了对比研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

全部病例来源于2016年1月-2016年10月在无锡市精神卫生中心中西医结合精神科住院治疗的符合入组和排除标准的抑郁症病人。本研究共纳入病人60例，按数字表法随机分为研究组和对照组，每组30例。对照组男性11例，女性19例; 年龄 18～65 岁，平均年龄(38.0±2.6) 岁。研究组男性12例，女性18例; 年龄18～65 岁，平均年龄(37.2±2.3)岁。2组病人的一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 抑郁症西医诊断标准

符合《精神障碍诊断和统计手册》第4版(Diagnostic and Statistical Mental Disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ)[3]抑郁发作诊断标准。

1.3 抑郁症中医学证候标准

肾虚肝郁型郁症的中医学证候标准如下：主症：忧愁善感、兴趣索然、精神萎靡、胁肋胀痛、时有太息、腰酸背痛、性欲低下。次症：神思不聚、足萎无力、耳鸣如蝉、小便频数。舌脉： 舌质淡或黯、舌苔白、脉沉细或沉弦。病人需同时具备主症中的症状至少5项，次症中的症状至少2项，舌脉为参考标准，且症状持续至少2周, 即可诊为抑郁症该证型。

1.4 病例纳入与排除标准

1)纳入标准：18～65岁；符合抑郁症诊断标准；符合肾虚肝郁型郁病诊断标准；汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)(24项)评分≥18分；疲劳量表-14(Fatigue Scale-14，FS-14)≥8分；病人本人或家属签署知情同意书。

2)排除标准: 病人有继发抑郁症的躯体疾病；不符合肾虚肝郁型证候者；有严重自杀倾向者；肝肾功能严重不全者；妊娠期、哺乳期妇女；不愿服用中药者。符合上述1项者, 即予排除。

1.5 治疗方法

对照组给予草酸艾司西酞普兰(商品名: 百洛特，由四川科伦药业股份有限公司生产，规格10 mg/片)，开始剂量10 mg/d，2周内增至20 mg/d，每天1次，晨起顿服。研究组在此基础上加用金匮肾气丸(制附片6 g，桂枝12 g，牛膝10 g，车前子15 g，熟地黄10 g，泽泻10 g，山萸肉12 g，淮山药10 g，茯苓30 g，牡丹皮12 g,1日1剂，早晚各1次，每次200 mL)两组均共治疗8周，两组在治疗过程中均未使用其他抗抑郁药物，若存在失眠、焦虑等症状可给予适量苯二氮卓类药物。在治疗期间允许病人使用原有治疗躯体疾病的药物；不允许使用该研究所用中药以外的其他中药；不允许使用无抽搐电休克治疗。

1.6 观察指标

病人均观察8周，在治疗前及治疗第2、4、8周末分别评定HAMD-24、FS-14、疲劳自评量表(Fatigue Self Assessment Scale，FSAS)分值。HAMD-24共24项，轻度抑郁18～25分；中度抑郁25～35分，重度抑郁≥35分。FS-14由英国皇家心理研究室编制，该量表包括14个条目，总分14分，<8分视为无疲劳，≥8分为疲劳，得分越高，疲劳程度越严重。FSAS由23个项目组成，用于评定人群的疲劳类型、程度(包括躯体疲劳、精神疲劳和疲劳后果3个因子)及特征(包括疲劳对睡眠/休息的反应、疲劳的情境性与疲劳的时间模式3个因子)。评分越高疲劳的程度越重，特征越明显。治疗前及治疗8周后进行体检及血、尿、大便常规检查，肝、肾功能及心电图等检查。

1.7 治疗效果评定

以HAMD减分率评定疗效，HAMD减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。(1) 痊愈:临床症状、体征消失或基本消失，HAMD减分率≥75%。(2)显著进步:临床症状、体征明显改善，HAMD减分率50%～75%。(3)进步:临床症状、体征有所改善，HAMD减分率25%～49%。(4)无效: 临床症状、体征无明显改善或加重，HAMD减分率<25%。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 2组病人临床治疗效果比较

研究组30例中显著进步16例，进步10例，无效4例，总有效率为86.7%；对照组30例中显著进步10例，进步8例，无效12例，总有效率为60%。研究组显效率优于对照组，差异有统计学意义(P=0.039)，详见表1。

表1 两组病人疗效比较

*P=0.039vscontrol group.

2.2 2组FS-14量表评定结果比较

治疗前研究组与对照组FS-14量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组FS-14量表评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.01)。以FS-14评定时间为组内因素、组别为组间因素，其重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=495.021，P=0.000)，2组治疗2周末、4周末、8周末的FS-14评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=40.923，P=0.000)，组间效应显著(F=17.516，P=0.000)，说明2组FS-14评分均随时间延长而降低，组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 2组病人治疗前后FS-14评分

2.3 2组FSAS量表评定结果比较

治疗前研究组与对照组FSAS量表评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组FSAS量表评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05或P<0.01)。以FSAS评定时间为组内因素、组别为组间因素，其重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=2 687.437，P=0.000)，2组治疗2周末、4周末、8周末的FSAS评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=574.799，P=0.000)，组间效应显著(F=8.087，P=0.006)，说明2组FSAS评分均随时间延长而降低且组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。2.4 2组病人治疗后HAMD疗效评分比较

研究组和对照组治疗前HAMD总分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组HAMD评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。以HAMD评定时间为组内因素、组别为组间因素，其重复测量方差分析显示，评定时间主效应显著(F=317.61，P=0.000)，两组治疗2周末、4周末、8周末的HAMD评分均较治疗前降低，评定时间组别的交互作用显著(F=9.374，P=0.001)，组间效应显著(F=4.593，P=0.037)，以上说明2组HAMD评分均随时间延长而显著降低，且组间差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表3 两组病人治疗前后FSAS评分

表4 两组病人治疗前后HAMD-24评分

2.5 不良事件和合并用药

治疗前和治疗8周结束时，2组病人血尿大便常规、肝肾功能和心电图均未见明显异常。研究组发生不良事件2例(6.7%，口干1例、便秘1例)，对照组5例(16.7%，恶心2例、头晕1例、口干1例、腹泻1例)，对于恶心、头晕、口干的病人未做特殊处理，腹泻及便秘的病人给予对症处理，2组病人不良反应程度轻微，不影响治疗。2组均无严重不良事件发生及因不良事件脱落病例。

合并用药多为镇静催眠药(佐匹克隆)，其次为降压药(硝苯地平、缬沙坦、苯磺酸氨氯地平)、降糖药(二甲双胍、格列美脲、诺和锐)，用药剂量均为常规剂量。

3 讨论

肾虚肝郁型是抑郁症的常见中医证型，根据多年临床实践经验，发现其病因病机为肾精不足。长期的紧张忧郁或过度的惊恐，会导致肾精亏损；病程较久的病人，由于气滞、痰结、火郁、血瘀、痰湿等病变，久病及肾，肾精亏虚，因肝肾同源，水不涵木，肝失疏泄，气机不畅，肝气郁结，形成虚实夹杂之肾虚肝郁证候，肾精亏为本，气机壅滞为标[4]。故此病宜从肾论治。中医研究发现，肾阳为一身阳气之根，动力之源，若肾阳不足，就不能鼓动全身之阳气、振奋精神，进而出现形神萎顿、嗜卧懒动、反应迟钝等表现。以上诸症多属抑郁症疲劳感的临床表现，故在临床中采用温补肾阳的药物亦有良好的治疗效果[5]。

金匮肾气丸乃中医学温补肾阳的经典方剂，本方主证肾阳虚，方中以熟地甘温，滋阴补肾为主药；辅以山茱萸、山药补肝益脾以补充精血，山茱萸酸微温补肝肾、涩精气，山药甘平、健脾固肾益精；再配少量附子、肉桂温肾助阳，补命门真火，引火归原；佐以泽泻通调水道，泄肾中水邪；茯苓健脾渗湿[6]，具有温补肾阳、行气化水之功效，临床上主要用于肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷等。经过现代医家的研究发展，发现其应用不仅仅局限于治疗虚劳腰痛、少腹拘急、小便不利者，概凡各种疾病其临床表现中有肾气不足或肾阳不足之症者，皆可应用本方，并可获得良好效果[7]。李海聪等[8]用金匮肾气丸加加味逍遥散治疗老年抑郁症取得了很好的治疗效果。但实热证或阴虚火旺者慎用[9]。

目前已有大量抑郁动物模型实验[10-15]研究表明，血清神经生长因子(nerve growth factor, NGF)含量与抑郁症有关。有文献[10-12]报道，抑郁组大鼠海马和顶叶皮质神经元NGF蛋白含量下降，mRNA表达下降。郑蕾等[13]通过测定抑郁症病人治疗前后的血清NGF浓度，发现NGF的浓度与抑郁症的神经修复过程呈正相关，当抑郁症病人的神经损伤后，由于修复过程中对NGF需求增大，神经元靶细胞组织反馈性分泌NGF，使得血清NGF含量升高。王永华等[14]用金匮肾气丸治疗庆大霉素致聋豚鼠，研究发现中药治疗组能够恢复豚鼠的听力功能，使耳聋豚鼠耳蜗螺旋神经内NGF表达水平明显增高，说明其作用机制可能与金匮肾气丸升高豚鼠损伤毛细胞表达NGF，促使受损细胞点修复和轴突再生有关。这一研究发现为金匮肾气丸治疗抑郁症提供了有力的生物学依据。

关于金匮肾气丸的药理学研究，付正丰等[15]通过研究金匮肾气丸对肾阳虚大鼠的实验，发现其可调节机体激素浓度，通过逆转抑制雌二醇(estrogen, E2)的浓度，并刺激提升血清睾酮(testosterone, T)的浓度，综合改善肾阳虚状态，且体内状态的改善程度与肾阳虚大鼠血清E2的及T的激素浓度的变化呈明显的正相关性。同时，敖新平等[16]通过使用金匮肾气丸干预“力竭性游泳运动疲劳” 雄性大鼠模型，发现大鼠清除过氧化自由基能力增强，睾丸系数上升，表明金匮肾气丸有较好的抗运动疲劳作用，且大鼠体质量增加趋势明显，肾脏系数明显降低，提示肾功能也得到了一定的恢复。

本研究结果显示，研究组治2周 HAMD评分即较治疗前显著降低 (P<0.05)，提示研究组起效更快，研究组总有效率为86.7%，显著高于对照组的60.0% (P<0.05)，表明研究组的抗抑郁效果优于对照组；此外，FS-14量表及FSAS量表评分比较，治疗2周、4周、8周末研究组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，提示研究组抗疲劳的作用明显优于对照组。但本研究仅是对于郁病中肾虚肝郁证的研究，属于单个证型的研究，且观察疗程仅为8周，纳入病例较少，对于郁病其他证型及远期治疗效果的研究尚缺乏客观的依据，有待大规模、 多中心、长期的随机临床试验验证，以更好地服务于临床。

[1] Demyttenaere K, De Fruyt J, Stahl S M.Themany faces of fatigue in major depressive disorder[J].Int J Neuropsychopharmacol，2005,8(1):93-105.

[2] Addington A M,Gallo J J,Ford D E. Epidemiology of unexplained fatigue and major depression in thecommunity:the Baltimore ECA follow-up,1981-1994[J].Psychol Med,2001,31(6):1037-1044.

[3] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders.4th ed[M].Washington D C:American Psychiatric Association，1994.

[4] 赵晶,唐启盛,裘清华.颐脑解郁方治疗抑郁症肾虚肝郁型的临床疗效观察[J].北京中医药大学学报,2008,31(1):61-63.

[5] 谢磊,张鹏,罗瑞.基于“肾为元阳之本”探讨温补肾阳方治疗抑郁症[J].中华中医药杂志,2011,26(5):1130-1134.

[6] 刘长稳.金匮肾气丸[J].求医问药,2015,8:51.

[7] 王雨桐,王蕾.金匮肾气丸的临床和药理实验研究进展[J].中医药导报,2015,21(5):53-55.

[8] 李海聪,杨毅玲.金匮肾气丸治疗老年疑难疾病临床应用[J].中华中医药杂志,2015,30(3):933-935.

[9] 李赛,李东.金匮肾气丸临床应用辨析[J].中华中医药杂志,2015,30(3):928-930.

[10]王雪琦,由振东,赵小林,等.抑郁症大鼠海马和顶叶皮质神经元NGF含量及其mRNA的表达[J].第二军医大学学报,2002,23(6):590-592.

[11]苏晓云,李文青,冯春梅,等.雌激素对去卵巢大鼠抑郁样行为及杏仁核NGF表达的影响[J]. 中国医科大学学报,2016,45 (12)：119-1123.

[12]庄红艳,毕葳,贾竑晓.具有神经保护作用的中药有效成分研究进展[J]. 首都医科大学学报， 2014 ，35(2)：210-213.

[13]郑蕾,王艺明.抑郁症治疗前后血清神经生长因子的变化及其影响因素研究[J].重庆医学,2013,42(35):4320-4321.

[14]王永华,王枫,李文靖,等.金匮肾气丸对庆大霉素致聋豚鼠神经生长因子表达的实验研究[J].浙江中医杂志,2014,49(3):169-171.

[15]付正丰,龚明,苗家伟,等. 金匮肾气丸温补肾阳药理作用的实验研究[J].中成药,2015,37(5):111-1114.

[16]敖新平,王明镇,王兴友,等.金匮肾气丸抗雄性大鼠力竭性疲劳的研究[J].时珍国医国药,2013, 24(3):607-608.

编辑 慕 萌

Clinical study of Jinkui Shenqi Pill to improve the fatigue of depression patients

Li Miao, Yuan Guozhen*, Wang Qunsong, Zhou Zhenhe， Liu Liang

(DepartmentofIntegratedTraditionalChineseMedicineandWesternMedicinePsychiatry，WuxiMentalHealthCenter，Wuxi214151，JiangsuProvince，China)

Objective To evaluate the effectiveness of Jinkui Shenqi Pill in improving the fatigue of depression patients with kidney deficiency and liver stagnation. Methods Sixty depression patients were randomly divided into two groups: trial group of 30 cases and control group of 30 cases. The patients in the control group were treated with escitalopram oxalate，at a starting dose of 10 mg/d, at 2 weeks increased to 20 mg/d, once a day, taken in the morning at a draught. And the control group were treated with Jinkui Shenqi Pill (Zhipipian 6 g, Guizhi 12 g, Achyranthes 10 g, Plantago 15 g, Rehmannia 10 g, Alisma orientalis 10 g, cornus 12 g, Chinese yam and medicine 10g, Poria 30g, moutan 12g, one dose per day, divided to be taken twice, in the morning and evening, each time 200 mL was taken) combined with escitalopram oxalate. The treatment course was 8 weeks. The Hamilton Depression Scale (HAMD), Fatigue Self Assessment Scale (FSAS) and the Fatigue Scale-14 (FS-14) were used before and at the end of 2, 4 and 8 weeks, respectively. ResultsThe total effective rate was 86.7% in the trial group and 60% in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). FS-14 score was significantly lower than that of the trial group at 2 weeks, 4 weeks and 8 weeks, the difference was significant (P<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=495.021，P=0.000), FS-14 scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=40.923，P=0.000), a significant effect between groups (F=17.516,P=0.000). FSAS score was significantly lower than that of the trial group at 2 weeks, 4 weeks and 8 weeks, the difference wassignificant (P<0.05 orP<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=2 687.437，P=0.000), FSAS scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=574.799,P=0.000), a significant effect between groups (F=8.087，P=0.006). The HAMD score of the trial group was significantly lower than that of the control group at the end of 2, 4 and 8 weeks (P<0.05 orP<0.01). Repeated measures analysis of variance revealed a significant main effect of time (F=9.374，P=0.001), the HAMD scores of the two groups were significantly lower than those before treatment, evaluation of the interaction time groups was significant (F=9.374,P=0.001), a significant interacting effect between groups (F=4.593,P=0.037). Conclusion Jinkui Shenqi pill could significantly improve the fatigue of depression patients and it is worthy of clinical application.

Jinkui Shenqi Pill;depression;fatigue; kidney deficiency and liver stagnation

国家中医药管理局中医重点专科(ZJ1001SZ011)。This study was supported by State Administration of Traditional Chinese Medicine Keyspecialist(ZJ1001SZ011).

时间：2017-04-13 19∶56

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.1956.034.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.010]

R749.4

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail：ygzedu@sina.com