健康人群和慢性精神分裂症病人前脉冲抑制的影响因素

范 玉 杨宁波 田 晴 朱秀强 王传跃*

(1. 首都医科大学附属北京安定医院，精神病学系，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京脑重大疾病研究院精神分裂症研究所，北京 100088；2. 北京大兴区精神病医院, 北京 102600)

·精神分裂症和抑郁症的基础和临床 ·

健康人群和慢性精神分裂症病人前脉冲抑制的影响因素

范 玉1杨宁波1田 晴1朱秀强2王传跃1*

(1. 首都医科大学附属北京安定医院，精神病学系，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京脑重大疾病研究院精神分裂症研究所，北京 100088；2. 北京大兴区精神病医院, 北京 102600)

目的 本研究以健康人群和慢性精神分裂症病人为研究对象，初步探索两者前脉冲抑制(prepulse inhibition, PPI)的影响因素。方法 对50名健康成人(健康组)和75名精神分裂症病人(病人组)进行了PPI测试和认知测试。认知测试采用重复神经心理测查系统(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)和Stroop色词测验，并用阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)评定病人精神症状。结果 1)与健康组相比，病人组PPI抑制率降低(9.4%±29.3%vs31.7%±26.2%，P<0.001)；病人组RBANS总分及其5因子分数、Stroop颜色和词语干扰时间[(370.0±48.5)，(55.5±15.5)，(79.7±15.8)，(77.9±12.3)，(91.8±12.2)，(65.3±18.3)，(7.6±6.9)s，(24.5±12.9)s]与健康组的差异存在统计学意义(P<0.05)。2)健康人群PPI的影响因素分析：单因素分析显示，健康组性别(P<0.05)、吸烟量(r=0.29，P<0.05)、RBANS总分(r=0.30，P<0.05)、注意因子得分(r=0.29，P<0.05)对PPI抑制率的影响具有统计学意义；多因素岭回归分析显示，健康组岭参数k=2.95模型稳定，R2=0.33，PPI抑制率受到性别、吸烟量、RBANS总分、注意因子分的影响(P<0.05)。3)慢性精神分裂症病人PPI的影响因素分析：单因素分析显示，病人组吸烟量(r=0.23，P<0.05)、复发次数(>3次vs≤3次，P<0.05)对PPI抑制率的影响差异具有统计学意义；多因素岭回归分析显示，病人组岭参数k=2.58模型稳定，R2=0.26，PPI抑制率受到性别、吸烟量和复发次数的影响(P<0.05)。结论 PPI抑制率是反映感觉门控功能的指标，健康人群和慢性精神分裂症病人PPI的影响因素不尽相同。女性、吸烟可能是精神分裂症病人感觉门控的保护性因素，而发病次数过多可能对精神分裂症病人感觉门控功能有损害。

精神分裂症；前脉冲抑制；认知功能；岭回归

感觉门控(sensory gating, SG)是保护脑内信息加工的重要机制，当其发生损伤时，将无法屏蔽无关刺激的涌入，而造成认知过载，导致个体产生认知破裂、思维障碍等精神病性症状[1]。前脉冲抑制(prepulse inhibition, PPI)是测量感觉门控的一种方法，通过在强刺激前30～500 ms施加一个弱刺激，可以明显地降低其后引出的震惊反射幅度。PPI是强刺激与弱刺激联合作用的结果，其实质是大脑的抑制功能。多项研究[2-3]显示，无论是慢性还是首次发作的精神分裂症，其PPI相较于正常人群都存在缺陷。另外，精神分裂症的高危、超高危人群PPI同样存在缺陷[4]。改善精神分裂症认知的神经认知学治疗研究(cognitive neuroscience treatment research to improve cognition in schizophrenia, CNTRICS)将PPI列为精神分裂症重点测查指标，并且推荐采用PPI的fMRI范式[5-6]。而Swerdlow等[7]的研究却显示多中心PPI测查结果并不稳定，提示进行精神分裂症PPI研究时应该控制其相关因素。本研究以健康人群和慢性精神分裂症病人为研究对象，初步探索两者PPI的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1)健康组：来自于首都医科大学附属北京安定医院的职工和志愿者。入组标准：年龄18～60岁；初中及以上文化程度；智力测试正常；入组时无躯体疾病；无乙醇和药物滥用史。排除标准：神经精神系统疾病或神经精神系统疾病史；神经精神系统疾病家族史。共筛查50例被试，最终入组50例被试。50例健康对照中，男性38例，女性12例；年龄25～57(42.2±8.8)岁；平均受教育年限(10.9±3.1)年；吸烟量(6.6±8.8)支/d。

2)病人组：来自2014年11月至2015年3月北京市大兴区精神病医院住院的共75例精神分裂症病人。由两名高年资精神科主治医师诊断，入组标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)[8]精神分裂症诊断标准；年龄18～60岁；初中及以上文化程度；智力测试正常；无乙醇和药物滥用史。排除标准：严重的躯体疾病；妊娠或哺乳期妇女；3个月内参加过其他科研治疗；极度兴奋、冲动、不合作者；6个月内接受过电抽搐或磁刺激治疗者；既往头部外伤，意识丧失超过1 h者。共筛查病人88例，其中不符合入组标准者9例，拒绝入组4例，最终入组75例。75例病人中，男53例，女22例；年龄24～54(44.9±6.9)岁；平均受教育年限(10.9±2.6)年；吸烟量(7.3±8.6)支/d。

所有的被试均为中国汉族和右利手，在1 000 Hz 频段上具有正常听力(听力阈限小于40 dB)。所有被试均签署书面知情同意书，实验研究程序得到首都医科大学附属北京安定医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料及评估

采用自制表格主要收集被试的人口学资料，包括性别、年龄、受教育年限及病人的病程、发病次数、既往服药剂量等情况。临床症状评估采用阳性和阴性症状评定量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)，由2名精神科主治医师评估，一致性培训组内相关系数r>0.85。

1.2.2 认知测试

重复神经心理测查(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)[9]：共包含5个认知维度测查(即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意、延迟记忆)，每个因子分及量表总分由原始分转换所得。Stroop色词测试[10]：包含2组干扰任务，即词的含义与词的颜色不相符，实验记录被试的反应时间。认知测试由2名心理测查员进行，在本次收集样本前进行了一致性培训，Kappa值大于0.85。

1.2.3 前脉冲抑制测试

1)测试条件：被试PPI 检测均在安静的测试室中进行，保持一定的光亮度和温度，嘱被试坐在检查椅上, 全身肌肉放松, 试验过程中始终保持清醒, 双眼睁开, 注视着正前方100cm屏幕中心“+”处，尽量减少眨眼次数, 因有研究[11]报道称吸烟可能一过性增加PPI，故要求被试在检测前至少30 min内未吸烟。

2)电极安放：使用Xeye Human Startle Reflex人类震惊反射采集系统，通过充满导电膏的 Ag-AgCl电极(内径4 mm)记录右眼轮匝肌的肌电活动，以反映震惊反射引起的肌电反应。记录电极位于右眼瞳孔下约1cm处，参考电极位于右眼外眦上约1cm处，每个电极电阻小于5kΩ，右侧耳后乳突部接地，消除50Hz电流的干扰。嘱被试眨眼观察肌电反应，未给予刺激时采集的波幅不大于18.75μV。

3)刺激序列：强刺激使用持续时间40 ms、100dB的白噪声，弱刺激使用持续时间150 ms、65dB的白噪声，背景噪声是60dB的白噪声，所有声音由声压计(AUDit and System 824, Larson Davis公司, 美国)校正后，经电脑声卡(VT1705 Audio Codec, 5.1 Channel HD Audio)传入耳机(HD 600, Sennheiser公司, 德国)，均匀入双耳。被试的震惊反射通过导电电极记录右侧眼轮匝肌的肌电活动(electromyography, EMG)获得。强刺激所引起的眨眼成分通过诱发电位放大器输出，带通滤波1～1 000 Hz， 分析窗口为刺激前50 ms和刺激后500 ms 以内的成分。整个试验包括4个区组，每组刺激序列如下：先给予2个仅有强刺激(震惊反射的峰波幅记录为pulse alone, PA)的试次, 让被试适应测试环境，此试次值不纳入最后统计；然后给出强刺激和弱+强刺激(prepulse-pulse, PP)组合(强-弱刺激间时间间隔为120 ms)各5个试次，每个试次的时间间隔为10～20 s不等(平均15 s)，试次(伪)随机呈现，刺激采样后进行离线光滑处理。

4)统计指标：PPI抑制率的计算公式如下：PPI%=(PA-PP)/PA×100%，PA表示单独强刺激震惊反射的峰波幅，PP表示弱+强刺激震惊反射的峰波幅。PPI取值范围是-100 %～100%；震惊反射适应性的计算公式如下：适应性(habituation, HAB%)=(PAblock1&2-PAblock3&4)/PAblock1&2×100%，PAblock1&2表示第1、2区组单独强刺激震惊反射的峰波幅，PAblock3&4表示第3、4区组单独强刺激震惊反射的峰波幅[1-2,11]。

1.3 统计学方法

原始资料采用Epidata 3.1双录入建立数据库。统计分析采用R软件(R Version 3.3.2)。PPI抑制率的单因素分析采用两独立样本t检验、Pearson相关分析；PPI抑制率的多因素分析，如自变量间无多重共线性则采用多元线性回归分析，如存在多重共线性则行岭回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康组与病人组的一般人口学特征、认知测查和PPI测查的结果比较

两组被试在性别、年龄、受教育年限、吸烟量等方面差异均无统计学意义。认知测查中，包括RBANS总分、RBANS 5项因子分、Stroop颜色干扰时间及词语干扰时间在内，两组被试的差异具有统计学意义。PPI测试中，两组被试除PPI抑制率外(t=4.3，P<0.001)，震惊反射波幅、震惊反射适应性的差异均无统计学意义，详见表1。病人临床特征资料包括：病程(19.4±8.3)年，发病年龄(24.9±6.7)岁，复发次数大于3次病人数47例(62.7%)，氯丙嗪等效剂量(chlorpromazine equivalent dose, CPZe)(294.9±257.3)mg/d，PANSS总分(62.6±13.4)分，阳性量表分(12.8±4.8)分，阴性量表分(10.7±6.5)分，一般精神病理量表分(30.0±5.7)分。

2.2 健康人群PPI抑制率的影响因素分析

对健康人群PPI抑制率进行单因素和多因素分析。在单因素分析中，因性别(男性或女性)为二分类变量而采用两独立样本t检验，其余变量采用Pearson相关分析验证其与PPI抑制率的关系。结果显示，健康组的性别、吸烟量、RBANS总分、注意因子分对PPI的影响具有统计学意义(P<0.05)。将性别设置为连续变量进行多因素分析，其中男性为1、女性为0。首先采用条件指数法(condition index, CI)进行多重共线性诊断，发现变量间存在多重共线性问题(CI>1 000)[12]，故采用岭回归方法进行分析，并采用Cule等[13]的方法确定岭参数。岭回归结果与单因素分析结果一致，性别、吸烟量、RBANS总分、注意因子分对PPI抑制率的影响具有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

2.3 慢性精神分裂症病人PPI抑制率的影响因素分析

对慢性精神分裂症病人PPI抑制率进行单因素和多因素分析。性别、复发次数(>3次或相遇3次)为二分类变量，单因素分析是采用两独立样本t检验，其余变量采用Pearson相关分析。结果显示，吸烟量、复发次数对PPI抑制率的影响具有统计学意义(P<0.05)。另将性别、复发次数设置为连续变量，其中男性为1、女性为0，复查次数>3为1、≤3为0，进行多重共线性诊断，因CI>1 000，故行岭回归分析。结果显示，性别、吸烟量、复发次数对PPI抑制率的影响具有统计学意义(P<0.05)，详见表3。由结果可见，健康人群和病人人群PPI抑制率的影响因素存在一定差异，详见表4。

表1 健康人群与精神分裂症病人的人口学特征、认知测查和PPI测查结果

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表2 健康人群PPI抑制率的影响因素分析

表3 慢性精神分裂症病人PPI抑制率的影响因素分析

表4 健康人群和病人人群PPI抑制率影响因素的差异

PPI:prepulse inhibition; HP: healthy people; SCZ: schizophrenia patients; RBANS: Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status.

3 讨论

自从Braff等[14-16]1978年开始关注精神分裂症病人PPI缺陷以来，其结果已被反复验证。将PPI应用到精神分裂症的研究当中，是因为病人PPI缺陷具有普遍性，这也说明精神分裂症人群PPI更易受到损伤，而且这种涉及到认知、感官的缺陷也是精神分裂症的重要临床特征。同时，PPI与大脑基础的信息处理能力也存在关系，当其存在缺陷时，个体的认知和行为通常也会发生改变。

PPI是通过肌肉活动来反映门控过程的，同时PPI又受到脑内多个神经环路的介导与调节，故多个因素都将会影响PPI水平[17]。本研究较系统地探讨了PPI的影响因素，发现健康人群中男性PPI高于女性，此点也与大多数研究[18-20]结果类似。同时本研究显示女性病人PPI高于男性病人，而动物研究[21]显示雌激素可以改善精神分裂症模型大鼠的PPI缺陷。进一步的研究[22]显示，雌激素可作用于中脑多巴胺能神经元雌激素受体α，改善多巴胺受体功能亢进状态，从而改善PPI水平。因此，雌激素可能存在特殊机制保护感觉门控功能。

在本研究中，无论是健康组还是病人组，吸烟都可以改善PPI水平，此点也与既往研究[23-24]相吻合。已有研究[25-26]表明，α7尼古丁乙酰胆碱受体(alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor, α7 nAChRs)可能与精神分裂症病人PPI缺陷有关，受到精神分裂症阳性关联位点15q13-14的编码。同时动物研究[27]也显示α7nAChRs基因敲除小鼠表现出明显的PPI缺陷，并认为α7nAChRs可能参与尼古丁对PPI的改善作用。吸烟对PPI的改善作用可能不仅涉及α7nAChRs，其具体机制值得进一步研究。

同时，PPI还可能与一些临床特征有联系。Kumari等[3]认为发病年龄与PPI水平密切相关，未成年发病的病人PPI显著低于成年发病的病人。Braff等[15]的研究显示PPI缺陷与精神分裂症特定临床症状有关，而Kumari等[3, 28]则认为疾病状态与PPI无关。目前，大多数研究[29-30]显示典型抗精神病药对精神分裂症PPI无明显改善作用，同时，部分研究显示，非典型抗精神病药也无改善PPI作用，另有部分研究者持有相反的意见。如During等[31]应用氨磺必利对未用药精神分裂症病人进行治疗，结果显示其对PPI并无改善。而Csomor等[32]认为阿立哌唑、利培酮、氨磺必利等非典型抗精神病药能提高病人PPI水平。造成以上结果不一致的原因可能包括：PPI缺乏一个通用的标准试验范式，而声音信噪比、声音间隔时间、声音音色(如纯音或白噪声)等因素都有可能对PPI造成影响；另外，PPI可能既是素质指标又是状态指标[33]，无论疾病状态或是用药情况，精神分裂症病人PPI水平都明显低于健康人群，同时在一定程度内，较轻的临床症状或是服用非典型抗精神病药对PPI有部分改善作用。本研究并未显示病程、发病年龄、药物剂量、PANSS评分与PPI存在关联，总体与王志仁等[16]研究结果相类似。但发现了复发次数与PPI的关系，复发次数较多，PPI缺陷较严重。提示疾病反复发作，可能对感觉门控功能的损害越严重。

另外，PPI调节环路涉及边缘皮质-腹侧纹状体-苍白球-脑桥环路(cortico-striato-pallido-pontine circuitry, CSPP)，此环路也涉及认知加工的处理。其中，PPI介导环路与CSPP环路的关键节点脑桥脚被盖核在认知处理过程中扮演重要角色[34]。多项研究[35-39]显示，PPI水平与认知功能有关。而Scholes等[40]认为注意是PPI与认知之间的媒介，Karper等[41]的研究显示注意集中受限的病人PPI缺陷更加严重。本研究显示健康组被试RBANS总分及注意因子分与PPI的关联具有统计学意义，而病人组并未发现此联系。可能是由于健康人群具有良好的环路系统，注意对PPI的介导稳定而有效；而病人因为环路受损，故注意无法通过环路对PPI产生影响。

本研究也存在一定的不足之处：首先，病人多为长期住院、长期服药、功能退化较严重者，故未能对临床特征与PPI的关联性进行深入探讨，进一步的研究希望针对首发未用药病人、高危、超高危人群PPI的影响因素进行分析。其次，研究设计是横断面设计及样本量较少，进一步研究需扩大样本量并进行PPI影响因素的纵向研究；另外，RBANS是个相对简易便捷的认知测查方法，但针对精神分裂症认知评估不够全面，例如缺少社会认知的评估部分，进一步研究PPI与认知的关系应该选用更权威的改善精神分裂症认知的评估和治疗研究(the Measurement and Treament Research to Improve Cognition in Schizophrenia, MATRICS)中的共识认知成套测验(Consensus Cognitive Battery, MCCB)，以期望全面评估精神分裂症病人的认知功能并观察其与PPI的关系。

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编辑 陈瑞芳

Prepulse inhibition and the related factors among healthy people and patients with chronic schizophrenia

Fan Yu1, Yang Ningbo1, Tian Qing1, Zhu Xiuqiang2, Wang Chuanyue1*

(1.DepartmentofPsychiatry,BeijingKeyLaboratoryofMentalDisorders,BeijingInstituteforBrainDisordersCenterofSchizophrenia,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 2.DaxingMentalHospital,Beijing102600,China)

Objective To study the prepulse inhibition (PPI) and its related factors among healthy people and patients with chronic schizophrenia. Methods The PPI and cognitive performance (repeatable battery for the assessment of neuropsychological status (RBANS) and Stroop Color-world test) were tested in 50 healthy people (HP)and 75 chronic schizophrenia patients (SCZ). Positive and negative syndrome scale (PANSS) was used to evaluate the psychotic symptoms of patients. Results (1) Compared with HP, SCZ showed decreased PPI% (9.4%±29.3%vs31.7%±26.2%，P<0.001), and the difference between two groups was found in cognitive performance (RBANS scores and its scores of all items in RBANS, Stroop color and word time). (2) Related factors of PPI% in healthy people: univariate analysis in PPI% showed that gender (malevsfemale,P<0.05), smoking (r=0.29，P<0.05), RBANS scores (r=0.30，P<0.05) and attention item scores (r=0.29，P<0.05) on the impact of the PPI% were statistically significant. Furthermore, multivariate ridge regression showed the same results as well as univariate analysis (ridge parameterk=2.95, adjustedR2=0.33,P<0.05). (3) Related factors of PPI% in people with chronic schizophrenia: PPI% was significantly correlated with smoking (r=0.23，P<0.05), relapses (>3 timesvs≤3 times,P<0.05) in univariate analysis. And mutlivariate ridge regression showed the significantly related factors of PPI% in schizophrenia patients were gender, smoking and relapses (ridge parameterk=2.58, adjustedR2=0.26,P<0.05). Conclusion PPI% is an indicator of sensory gating, and its related factors may be different for different groups. Female and smoking may be protective factors for sensory gating in schizophrenia, more recurrence may be destroy the sensory gating function of patients with schizophrenia.

schizophrenia; prepulse inhibition; cognitive function; ridge regression

国家自然科学基金(81471365),北京市科技计划(Z161100002616017)，北京脑重大疾病研究院(PXM2015_014226_000051)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81471365)， Beijing Municipal Science and Technology Project(Z161100002616017)， Beijing Institute for Brain Disorders(PXM2015_014226_000051).

时间：2017-04-13 19∶41

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.1941.018.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.007]

R749.3

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail：wang.cy@163.net