尼可地尔对高龄非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌钙蛋白Ⅰ的影响

丁 平，陈 红，张海燕

尼可地尔对高龄非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能及血清肌钙蛋白Ⅰ的影响

丁 平，陈 红，张海燕

目的 探讨尼可地尔对高龄非ST段抬高型急性心肌梗死患者心功能和心肌损伤标记物I（cTnI）的影响。方法 2012年3月—2016年7月高龄非ST段抬高型急性心肌梗死患者96例，随机分为试验组（48例）和对照组（48例）。两组均给予积极的心肌梗死综合治疗，同期试验组在综合治疗基础上口服尼可地尔。两组患者均治疗3个月。观察两组治疗前和治疗后1、3、7、10 d血清肌钙蛋白I（cTnI）水平；观察两组治疗前后的脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）。结果 试验组治疗3、7和10 d后血清中肌钙蛋白I（cTcI）明显低于对照组（P<0.05）。治疗3个月后试验组LVEF较对照组明显升高（P<0.05）；试验组LVEDD、BNP较对照组明显降低（P<0.05）。结论 尼可地尔可以改善高龄非ST段抬高型急性心肌梗死患者的心功能，并起到保护心肌的作用。

高龄；非ST段抬高型急性心肌梗死；尼可地尔；肌钙蛋白I；心功能

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）后心肌细胞出现缺血损伤、坏死，心室重构及心肌收缩力下降，进而引起心功能不全或心血管不良事件发生［1］。研究发现尼可地尔可通过减少心肌坏死和改善冠状动脉再灌注后心肌顿抑而产生心脏保护效应［2］。这些特征有望改善心肌缺血患者的预后。尼可地尔作为一种新型的抗心绞痛药物，在稳定型、不稳定型心绞痛方面的疗效已经得到肯定［3，4］，但其对于高龄非ST段抬高型急性心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）患者心脏保护方面的作用尚不明确。本文从这一角度出发，旨在探讨尼可地尔的临床疗效及安全性评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择笔者所在医院2012年3月—2016年7月收治的96例高龄NSTEMI患者，男42例，女54例；年龄80～97岁，平均（84.5±3.8）岁。采用随机数字表将上述研究对象随机分为试验组和对照组，两组在年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、心功能分级、单纯药物治疗例数、急诊或择期经皮冠状动脉介入治疗例数（PCI）等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 纳入标准均符合中华医学会心血管病学分会最新制定的关于NSTEMT诊断标准［5］：（1）胸痛持续时间超过30min；（2）心电图无ST段抬高，表现为ST段压低、T波倒置或心电图无异常表现；（3）心肌酶升高超过正常值2倍，肌钙蛋白I（cTnI）阳性。排除标准：（1）心功能NYHA（美国纽约心脏病协会）Ⅳ级；（2）合并其他类型心脏病如风湿性心脏病、心肌病、先天性心脏病；（3）冠状动脉搭桥术后有脑血管病及其并发症；（4）低血压、休克、严重肺功能不全及肝肾功能不全；（5）对尼可地尔过敏者，或依从性差及无法定期随访者。

1.3 研究方法参照相关指南的建议和要求，所有患者入院明确诊断后立即给予拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，J20130078）和氯吡格雷各300mg（赛诺菲制药有限公司，H20080268）、瑞舒伐他汀10mg口服 （阿斯利康制药有限公司，J20120006），之后每日给予拜阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg、血管紧张素转化酶抑制药类、β受体阻滞药及硝酸酯类等口服，低分子肝素皮下注射和替罗非班（远大医药有限公司，国药准字H20041165）静脉泵入。根据患者心功能分级，酌情使用利尿药等纠正心功能治疗。所有患者根据GRACE（全球急性冠脉事件注册）危险评分和家属意见决定是否急诊或择期行经皮冠状动脉内介入（PCI）治疗。对照组按照上述方案进行治疗。试验组在上述方案基础上从入院时即开始口服尼可地尔 （日本中外制药株式会社，H20150023）5mg，3次/d，两组患者均治疗3个月。

1.4 观察指标（1）检测两组治疗前和治疗1、3、7和10 d的心肌肌钙蛋白I（cTnI）。（2）检测两组治疗前脑钠肽（BNP）、肝肾功能。（3）治疗前、治疗后每月均行超声心动图测定左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室射血分数（LVEF）。（4）每月行心电图、24 h动态心电图并记录心率、血压变化。（5）出院后每月至少1次的专科门诊以及电话随访记录3个月内主要心脏不良事件、再次住院率、病死率及治疗期间药物的不良反应及依从性。

1.5 统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以均值±标准差（±s）表示，采用两样本t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组心肌肌钙蛋白I（cTn I）治疗前后比较

试验组治疗3 d、7 d和10 d后血清中cTnI值明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后心功能改善情况比较治疗3个月后，试验组LVEF较对照组治疗后明显升高，差异有统计学意义（P=0.01<0.05）。治疗3个月后试验组LVEDD和BNP均较对照组治疗后明显降低，差异有统计学意义 （P值分别为0.00和0.01，均< 0.05）。见表3。

表1 两组患者治疗前一般临床情况（例，±s）

表1 两组患者治疗前一般临床情况（例，±s）

注：两组间比较，P＞0.05。

心功能NYHAⅢ级对照组 48 20 28 84.2±3.9 11 17 21 33 3 12 21 27试验组 48 22 26 84.7±4.3 10 19 20 33 2 13 20 28组别 n 男 女 年龄（岁） 吸烟 高血压 糖尿病 单纯药物治疗 急诊PCI术 择期PCI术 心功能NYHAⅡ级

表2 两组患者cTcI比较（±s）

表2 两组患者cTcI比较（±s）

注：与对照组相比较，＊P<0.05。

组别 n 治疗前治疗后1 d 3 d 7 d 10 d对照组 48 25.73±11.45 16.62±5.24 10.47±4.72 2.50±1.45 0.41±0.26试验组 48 26.24±10.17 13.71±4.83 3.24±4.31＊ 0.53±0.31＊ 0.09±0.07＊P值 0.983 0.215 0.037 0.003 0.001

表3 两组患者治疗前后心功能治疗比较（±s）

表3 两组患者治疗前后心功能治疗比较（±s）

注：与对照组治疗后相比较，＊P<0.05。

组别 LVEF（%） LVEDD（mm） BNP（pg/m l）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43.71±3.40 46.42±2.82 58.56±4.32 55.37±4.11 1167.92±356.71 725.49±156.76试验组 44.35±4.81 54.62±3.74＊ 57.83±4.65 46.17±5.23＊ 1218.34±341.22 504.52±132.716＊

2.3 随访结果在治疗随访的3个月间，两组均无死亡。对照组中3例再次住院（住院率6.2%），其中2例急性冠状动脉综合征、1例心力衰竭加重再入院治疗。试验组中1例因快速心房颤动再次住院（住院率2.1%），两组住院率差异无统计学意义（P> 0.05）。

2.4 两组不良反应比较治疗过程中对照组和试验组均发生不同程度的不良反应：头痛、恶心、疲倦、面目潮红、轻度窦性心动过缓，两组不良反应发生率差异无显著性。两组患者继续服药未加重症状而不影响治疗。两组治疗前后均未出现低血压及明显肝、肾功能损害。

3 讨论

目前随着生活条件的改善和医疗水平的进步，人口老龄化进程加剧，高龄患者心肌梗死的发病率逐年增加。有研究统计，年龄>85岁的老年人50%死于冠心病［6］，而在老年急性冠状动脉综合征患者中非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）占有较高比例［7］。与ST段抬高型心肌梗死（STEMI）不同，non-STEMI以血小板为主的白色血栓造成冠状动脉的部分或次全闭塞，静脉溶栓成功率低［8］。加上non-STEMI患者普遍发病年龄偏大，女性占比例高，多伴有糖尿病和陈旧性心肌梗死病史，合并的危险因素较多，虽然冠状动脉未完全闭塞，但以多支病变为主，使得冠状动脉血运重建往往不充分［9］。因此，如何保护高龄non-STEMI患者心脏功能，减少心肌再损伤和坏死，改善预后和提高生活质量，显得尤为重要。

尼可地尔是一种具有类硝酸酯作用的ATP依赖钾通道开放药，属于新型的血管扩张药［10］。它的类硝酸酯作用是通过激活鸟苷酸环化酶，使胞内钙离子外流，引起血管平滑肌松弛，直接舒张冠状动脉，防止冠状动脉痉挛［11］，增加冠状动脉血流量。另一方面它通过开放K-ATP通道，钾离子外流，抑制钙离子内流，阻止钙离子超载从而改善冠状动脉微循环、减少或防止无复流现象、挽救濒临死亡心肌和缩小梗死心肌面积等心肌保护作用［12］。此外，尼可地尔还具有改善纤溶功能［13］，通过拮抗ADP诱导的血小板聚集，减少冠状动脉血栓形成，改善缺血心肌微循环，降低急性心肌梗死再发生率，减轻梗死心肌的缺血再灌注损伤。Satoshi等和Tsuyoshi等试验证实静脉注射尼可地尔可以减轻PCI术中的心肌损伤［14，15］。 张彦等［16］研究表明口服尼可地尔能够对不稳定型心绞痛患者PCI术后起到保护心肌的作用。可以看到由于该研究人群为高龄non-STEMI患者，并发症和危险因素较多，对照组心肌损伤标记物cTnI在治疗第7天后才大幅度下降，10 d后逐渐降至正常，而试验组cTnI在治疗第3天已开始明显下降，并在治疗后3 d、7 d和10 d血清中cTnI值显著低于对照组。也就是说尼可地尔能够对高龄NSTEMI患者通过改善微循环和缺血预处理发挥心肌保护作用。此外，尼可地尔与常规硝酸酯类药物不同，它不依赖内皮细胞生成扩血管物质NO，故无耐药性，无须间断给药［17］；它主要扩张直径<100 pm的冠状动脉微血管［18］，对心脏血压、心率等血流动力学指标影响较小，无严重不良反应，患者依从性好，这与笔者随访研究的结果也相一致。

急性心肌梗死发生后，心脏的收缩和舒张功能均会不同程度出现异常，尤其对于高龄患者。当冠状动脉出现病变，尤其出现完全或不完全闭塞时，心肌细胞出现严重缺血缺氧，同时心肌能量供应障碍、使得心肌收缩和舒缓功能下降，造成局部室壁运动和充盈不同步，心腔容积扩大，最终导致心室结构改变，心功能进一步恶化。血浆BNP值反应心室负荷的程度。国内外大量研究证实BNP水平与心力衰竭的严重程度呈正相关，与心功能的改善程度呈负相关。它与超声心动图指标LVEF、LVEDD都是评估心脏功能的重要指标。该研究结果显示，试验组治疗3个月后LVEF水平升高的程度和血浆BNP、LVEDD水平降低的程度明显高于对照组。这与Kasama等［19，20］2项临床研究的结果相一致。说明与对照组相比，在传统治疗方案基础上口服尼可地尔，可进一步改善高龄NSTEMI患者的心脏功能。这可能与尼可地尔开放钾离子通道，减少钙离子内流，扩张动、静脉，尤其是微小冠状动脉，降低微循环的阻力，减轻心脏的前后负荷，恢复心肌细胞能量代谢，从而增加心肌收缩力、降低血浆BNP水平，改善心功能；同时直接作用于冠状动脉，增加心肌供氧，改善缺血区微循环和顿抑心肌的供血，减少心肌细胞凋亡坏死，纠正室壁运动异常，抑制心肌肥厚和改善心室舒张功能，在一定程度上逆转心室重构［21］。目前关于尼可地尔对于高龄non-STEMI患者的疗效较少报道，该研究结果可为尼可地尔治疗此类患者提供重要的参考价值。

因此，笔者推荐对于高龄non-STEMI患者积极应用尼可地尔，有明显保护心肌的作用，并能够有效改善心功能，抑制心室重构。还应看到本试验研究人群为高龄患者，病例不多，未能对研究期以外进一步随访。远期在减少心血管事件和猝死发生方面，及改善预后是否能显示其优越性还不清楚。此外，该研究推荐剂量为常规剂量，是否存在加大尼可地尔剂量或使用缓释药能够产生更佳的疗效也还未知。希望同行们能进行更大样本、随访时间更长的研究，得出更有说服力的结果。

［1］Grover GJ.Pharmacology of ATP-sensitive potassium channel（KATP）openers in models of myocardial ischemia and reperfusion［J］.Can J Physiol Pharmacol，1997，75（4）：309-315.

［2］Lee HC，An SG，Choi JH，et al.Effect of intra-coronary nicorandio administration prior to reperfusion in acute ST segment elevation myocardial infarction［J］.Circulation，2008，72（9）：1425-1429.

［3］卢建新.尼可地尔与硝酸甘油治疗不稳定型心绞痛的临床效果对比［J］.临床医学工程，2009，16（16）：36-37.

［4］石顺华，廖春锋，傅 广.尼可地尔联合单硝酸异山梨酯缓释胶囊治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察［J］.医学临床研究，2014，（11）：2176-2178.

［5］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高急性冠脉综合征诊断与治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2012，40（5）：353-367.

［6］Garcia-Palmieri MR.Evidence base secondary prevention of coronary artery disease in the elderly-2006［J］.P R Health Sci J，2006，25（3）：229-239.

［7］Shanmugasundaram M，Alpert JS.Acute coronary syndrome in the elderly［J］.Clin Cardiol，2009，32（11）：608-613.

［8］Davies MJ.The pathophysiology of acute coronary syndromes［J］. Heart，2000，83（3）：361-366.

［9］Terkelsen CJ，Lassen JF，Norgaard BL，et al.Mortality rates in patients with ST-elevation vs non-ST-elevation acute myocardial infarction：Observations from an unselected cohort［J］.Eur Heart J，2005，26（1）：18-26.

［10］李跃艳，罗如滢.尼可地尔治疗慢性阻塞性肺疾病相关性肺动脉高压的疗效观察［J］.吉林医学，2011，32（27）：5729.

［11］Morrow DA，Scirica BM，Sabatine MS，et al.B type natriuretic peptide and the effect of ranolazine in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes；observations from the MERLIN-TIMI 36 trial［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55（12）：1189-1196.

［12］Noritoshi I，Shinsuke N，Yasuji D，et al.High index of microcirculatory resistance level after successful primary percutaneous coronary intervention can be improved by intracoronary administration of nicorandi［J］.Circulation，2010，74（9）：909-915.

［13］马 虹，陈小林.钾通道开放剂尼可地尔在冠心病稳定型心绞痛中的应用［J］.中国医药导刊，2007，9（2）：125.

［14］Satoshi O，Hideo N，Masaki T，et al.Impact of nicorandil to prevent reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction［J］.Circulation，2006，70（10）：1099-1104.

［15］Tsuyoshi I，Hiroshi K，Yasuo S，et al.Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention［J］. International Journal of Cardiology，2008，123（2）：123-128.

［16］张 彦，孙道媛，田建会.尼可地尔对行PCI不稳定型心绞痛病人心肌保护作用［J］.齐鲁医学杂志，2012，27（3）：238-240.

［17］石顺华，廖春锋，傅 广.尼可地尔联合单硝酸异山梨酯缓释胶囊治疗不稳定型心绞痛临床疗效观察［J］.医学临床研究，2014，（11）：2176-2178.

［18］Lzawa H，Iwase M，Takeiehi Y，et al.Effect of nicorandil on left ventricular end-diastolic pressure during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy［J］.Eur Heart J，2003，24（14）：1340-1348.

［19］Kasama S，Toyama T，Hatori T，et al.Comparative effects of nicorandil with isosorbide mononitrate on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular function in patients with ischemic cardiomyopathy［J］.Am Heart J，2005，150（3）：477.

［20］Shiralabe A，Hata N，Yokoyama S，et al.Efficacy and safety of nicorandil therapy in patients with acute heart failure［J］.J Cardiol，2010，56（3）：339-347.

［21］Simon S，Charles H，Maythem S.Long term oral treatment with nicorandil prevents the progression of left ventricular hypertrophy and preserves viability［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2005，45（4）：333-340.

［2016－09－15收稿，2016－10－13修回］

［本文编辑：张鸿瑫］

Effects of nicorandil on heart function and cTn I in advanced aged patients with non-ST segment elevation m yocardial infarction

DING Ping，CHEN Hong，ZHANG Hai-yan.Department of Cardiology，No.153 Hospital of Chinese PLA，Zhengzhou，Henan 450000，China

ObjectiveTo evaluate influence of nicorandil on heart function and cTnI in advanced aged patients with non-ST segment elevation myocardial infarction（non-STEMI）.M ethodsNinety-six patients in advanced aged patients with non-ST EMI in author's department of cardiology from March 2012 to July 2016 were randomized and divided into trial group（n=48）and control group（n=48）.Patients in two groups were given a comprehensive treatment of myocardial infarction；while the trial group was treated with oral nicorandil in addition of the comprehensive treatment.Patients in two groups were given three months of the treatment.Serum level of cardiac troponin I（cTnI）was detected in both groups before and 1，3，7，and 10 d after treatment.Brain natriuretic peptide（BNP），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD）were observed and compared before and after 3 months of the treatment between the two groups.ResultsThe serum level of cTnI was significantly lower in the trial group than that in control group 3，7，and 10 d after treatment（P< 0.05）.After 3 months of the treatment LVEF was significantly higher in the trial group than that in control group，while BNP and LVEDD were significantly lower in the trial group than those in control group（P<0.05）. Conclution Nicorandil has definite myocardial protection and can improve heart failure in advanced aged patients with non-ST EMI.

Advanced age；Non-ST segment elevation myocardial infarction（NSTEMI）；Nicorandil；Cardiac troponin I（cTnI）；Heart function

R542.2+2

A

05,ebook=22

10.14172/j.issn1671-4008.2017.04.007

450000河南郑州，解放军153医院心内科（丁平，陈红，张海燕）