云南不明原因猝死生态学分析

田杰

云南不明原因猝死生态学分析

田杰

根据已有调研资料，运用耗散结构理论和系统生态学等的基本原理，分析云南不明原因猝死的基本生态格局。结果显示云南不明原因猝死的病源属性是生物源性；媒介的主要特点是生物气溶胶；病源的基本特性由产生毒素的真菌种类及其生态学特点决定。提出云南不明原因猝死的生态基本格局是特定区域产毒真菌主导，细菌与病毒协同参与，气溶胶为媒介的生物源性疾病。同时提出疾病预防控制的理论与方法都需要更新。

云南不明原因猝死；生态学分析；耗散结构；生物多样性

云南不明原因猝死（曾用名“云南暴发性病毒性心肌炎”、“云南地方性暴发性心肌炎”及“云南不明原因心源性猝死”）是自1975年以来，发生在云南一些偏远山区和半山区一种不明原因的猝死。其定义为：排除了各种原因明确的猝死（如投毒、吸毒、中毒、脑卒中、车祸、溺水、自杀、凶杀等）和慢性病（如慢性心、肺、肝、肾病等）急性发作死亡，且符合下列条件之一：突然丧失正常活动能力，出现危及生命的严重症状到死亡的时间不超过24小时的个案；30天以内在一个自然村，连续发生2例及2例以上不明原因猝死。其发病迅猛，病情变化快，突然死亡，死前无明显不适，临床表现无特异性，病死率高[1-2]。截至2015年全省猝死病例累计421例，见图1。

图1 1975—2015年YUSD病例分布图

通过40多年艰难的探索，从各个不同专业角度获得和产生了大量的难能可贵的资料与高质量的论文，提出了包括饮水不洁、微量元素缺乏、病毒感染、克山病学说和食用野生毒蘑菇等各种病因假说。然而，这些假说似乎相互独立，互不相关，缺乏对具有较强的地方性的疾病的生态学系统分析。本文旨在根据已有的研究和资料，运用耗散结构论和系统生态学等的基本原理对云南不明原因猝死（Yunnan Unexplained Sudden Death，YUSD）的生态格局进行分析。

1 YUSD的病源属性

目前比较统一的认知是YUSD同源暴露某种因素[3]。2006年，在部分病区启动禁食以毒沟褶菌（Trogia venenata）俗称“小白菌”为主的有毒野生菌等综合防控措施，病例数快速下降。2010年在全省病区以干预项目的形式得到进一步加强。然而，2006年及其以后仍然有病例，且与高峰前的1990年代相当，见图1。

从年际时间看，1999年是高峰期。李加国[4]等回顾性调查发现在1975年就有该病的发生， 且从1975年以后，几乎每年都有病例发生。从病例的死亡时间来看， 随着时间的变化，表现出一定的规律性，从1993年以后每年都有本病病例发生，且每3～4年出现一发病高峰。这期间尤其是高峰期也未见发生病例的地区有显著的地质灾害。

从病理学看，王红月[5-6]等对29例云南不明原因聚集性猝死的尸检病理进行系统研究，主要病理改变有：淋巴细胞性心肌炎11例、中性粒细胞性心肌炎3例、致心律失常性右室心肌病4例、左室肥厚合并流出道异常肌束2倒、缺血性心脏病2例、过敏性支气管炎和慢性支气管炎合并肺气肿2例、主要脏器未找到明显致死性病理形态改变5例。得出心肌炎是云南不明原因聚集性猝死的主要病变之一，病理表现以局灶性为主，特别是病变形态提示病毒和细菌性感染均有可能，但是，尚不能确定心肌炎症与中毒的关系。

若是地球物理化学因素引起的，尽管有波动，但病理及病例在时间上都不会呈现如此高的多样性、多态性和地方性，且这种多样性、多态性和地方性在稳定的表现着。能够形成这种格局的只能是生物多样性，因而，引发YUSD的病源的属性是生物源性。

2 YUSD的媒介

YUSD发生季节主要在6～9月，潜伏期为5～7天。无论是在群体层面，还是在个体层面，发病前有升温-降雨-升温现象。YUSD成簇出现、时间集聚和短潜伏期，并常形成暴发的流行特征[7]。杨林[8]等对疫区村民作心电检查发现村民心电图改变率变化在第1～2天出现升高，第3天以后则迅速下降，同源暴露呈突然发生又迅速消失，致病因素一过性的作用于人群。

笔者咨询了本所多年参加YUSD疫情处置工作人员，询问在疫情处置过程中，疫情处置工作人员自身是否有心电改变和相关症状：有的反映有心悸，但可能与劳累有关，有一人突发“心脏早搏”在疫情处置时期住院治疗，有一人在疫情处置后以“心悸”入院治疗，均痊愈出院。

疾控工作人员在疫情处置过程中，对可能的医学动物昆虫侵害是作了防护的，饮水和食品均做了相应的安全管理。只有一样生命必须品无法管理——空气。

从系统生态学一般知识可知，空气中是存在微生物的。空气中的微生物主要来源于土壤、水体、动植物和人类，它包括可以生长在培养基上的细菌、真菌和病毒（噬菌体）等可培养微生物，也包括花粉、孢子和动植物碎片等生物大分子物质和在环境中存活但无法在培养基上生长的微生物，而构成空气微生物群落。它同地表生物以及许多生命现象直接相关，在地表生物生命循环中起着非常重要的作用，与地表生态系统构成一个完整的生态系统。空气微生物同时受到环境条件和气象因素的影响。这些影响因素都有明显的季节性。即特定的生态区域有特定的空气微生物群落[9-12]。

柯春荣[13]等在Google Earth上找到云南不明原因猝死疫点村的位置，观察疫点村周围的地形（山形）特点，发现云南不明原因猝死疫点空间分布地域性强，疫点村庄所处区域的地形有共同特点，地形为圆形或弧形。陆步来[14]等采用一阶邻近系数等空间分析方法和技术来分析病例的空间分布特征；用K-均值聚类方法将发生猝死的自然村聚成几类发病区域，分析不同区域的时间分布特征，得出云南不明原因猝死具有时间特异性和空间特异性，主要在6～9月份集中发生在云南省中部和西北部区域的山区和半山区， 不同区域发病时间不完全一致。这提示不同的疫区空气微生物群落在结构上有所不同。6～9月正是细菌、真菌、病毒（噬菌体）等各种生物自然生长繁殖的旺盛时期。特殊的圆形或弧形地理景观构造，升温-降雨-升温，使得疫区的大气气溶胶中具有生命活性的部分——生物气溶胶群落中的物种数以及生物气溶胶浓度都较其它时期高。同源暴露突然发生又迅速消失，致病因素一过性的作用于人群，强烈的地方性和季节性，不言而喻，YUSD的媒介主要是生物气溶胶。

3 病源的基本特点

用A：{真菌+细菌+病毒}集合来表示生物气溶胶，H:{人}来表示人群。“→”表示各类有其自身的物种组成、动态和结构（如年龄结构）；“+”表示集合体内部的元素之间的关系是非线性的。

由于A是气溶胶，A可以通过呼吸道进入人体、沉降于食物和水体，通过食道进入人体、沾染皮肤和黏膜进入人体，也可沾染衣物等物品通过交通传播到其它地方侵入新的地域。不同的侵入途径，会在人的不同靶器官系统产生不同的反应、症状以及不同的剂量/效应关系（量效关系）。根据YUSD的定义和目前调查所知，细菌和病毒引起短潜伏期（5～7天）的且死前无异常的猝死可能性很小[7]。则病源的指向是真菌。

从一般微生物学可知：真菌是自然界中广泛存在的一类真核生物。真菌的细胞既不含叶绿体，也没有质体，是典型异养生物。它们从动物、植物的活体、死体和它们的排泄物，以及土壤腐殖质来吸收和分解其中的有机物，作为自己的营养。真菌的异养方式有寄生和腐生。真菌常为丝状和多细胞的有机体， 高等大型菌有定型的子实体，其营养体除大型菌外（蘑菇），分化很小。除少数外，真菌都有明显的细胞壁，通常不能运动，以孢子的方式进行繁殖。真菌可引起动植物和人类的多种疾病，在人类主要有3种类型：真菌感染、变态反应性疾病和中毒性疾病。

在人类呼吸的空气中普遍存在着真菌的孢子和菌丝，尤其在污浊的空气和霉变的环境条件下，空气中的真菌浓度更高。当活性产毒真菌进入到呼吸道内以后，还能不断地产生毒素，并诱发一定的病变。特别是产毒真菌孢子中的毒素浓度极高。

空气霉菌毒素能对肺巨噬细胞产生免疫毒性或细胞毒性作用而导致癌变结果。流行病学调查显示，空气中真菌毒素与肿瘤发生有关，而且长期暴露在低剂量的空气真菌毒素条件下也会产生免疫抑制作用。吸入气载单端孢霉烯族化合物之一的T-2毒素2.91 mg/m3达30分钟，即可引起大鼠死亡，并伴有腹泻和消化道出血等症状。T-2毒素经呼吸道染毒的半数致死量LD50是经腹膜内注射给大鼠的20倍，注射给豚鼠的2倍。吸入T-2毒素比常规染毒毒性大10～20倍，比皮肤染毒大20～40倍。说明空气真菌毒素通过呼吸道入侵人群的危害比其它途径的更大[15]。这提示人群对真菌毒素既有富集作用也有超敏引起的雪崩效应。

真菌毒素对心脏的毒理研究报道很少。黄绿青霉素具有心脏血管毒性、神经毒性、遗传毒性，其急性中毒症状主要有瘫痪、麻痹、呕吐和呼吸衰竭。对小白鼠的LD50约为：静脉注射：2.0 mg/kg；皮下注射：8.3 mg/kg；腹腔注射：8.2 mg/kg；口服：29.0 mg/kg[16]。镰刀菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇能抑制大鼠培养心肌细胞的Ca2+通道[17]。

根据YUSD的季节性、病例和病理特点，特别是“主要脏器未找到明显致死性病理形态改变5例”以及死前无异常等，不难得出YUSD的病源特性是由产生毒素的真菌种类及其生态学特点决定，细菌和病毒在致病（死）过程中作为协同因素参与其中。

4 YUSD的聚集性

通过以上分析可知，YUSD的村庄和时间的聚集性是由特定生态系的产生毒素真菌群落决定的。但令人迷惑的是家庭聚集性。任金马[18]等通过对2005年云南不明原因猝死病例拟合β-二项分布和Poisson分布，发现该病确实具有家庭聚集性，同时还发现聚集程度（θ）并不随家庭人口数的增多而增大，当家庭人口数≥5时，聚集程度（θ）趋向于0，不再显示有家庭聚集性。施国庆[3]等则发现聚集猝死家庭中也发生夫妻、媳妇、女婿等非血源性亲属猝死。

生物系统是远离平衡的开放系统，多样性和非线性是它的特征。它不断地从环境中获得物质、能量和信息，排除代谢物即新陈代谢，以保证系统自身的序、组织、不对称（不均匀）和功能。这些过程都是自发产生的，即自组织[19-20]。

无论是个体保持自身的内环境稳定还是人群的自组织的稳定，人的防御机制都是重要机制。人体内的防御机制无非是细胞免疫和体液免疫。两者的共性都是基于酶的生化反应（包括竞争抑制等）。而生化反应的能源都是ATP。即人体与异源物质相互作用的强烈程度，影响着ATP的代谢。

从一般生化遗传可知：ATP与ADP在H+参与下相互转化的能量供应机制，是生化系统的核心，各种生化循环（如卡尔文循环、糖酵解和三羧酸循环等）均与ATP相耦联，或者说ATP↔ADP与各种代谢（合成与分解）相耦联。而遗传系统是生化系统的一部分，因此，ATP↔ADP的代谢又受到遗传信息的影响。

罹患YUSD时，激烈的免疫活动，ATP的快速消耗和补充，确实受到一定的遗传背景的影响。同时，ATP↔ADP代谢需要H+，H+的快速变化，使得YUSD患者的电解质和心电也发生改变，严重时则是紊乱。但这种遗传背景的影响应该是广义上的对人抗逆性的影响，而不只局限于某种因子。因此也就不难理解本病中的非血源性亲属猝死更多的是体现在人文聚落与习俗方面。

5 小结

综上所述，YUSD的生态基本格局就是：特定区域产毒真菌主导，细菌与病毒协同参与，气溶胶为媒介的生物源性疾病。其具体的群落结构与行为过程有待进一步研究。

YUSD的发现与确立，无论在新发疾病病因探索还是疾病监测实践上提出了许多新的问题，如致病空气微生物群落结构分析。更重要的是在理论上提出了如何分析“一切都是不稳定的，但不稳定的一切又在稳定的表现着”的复杂多样的疾病的内在规律，避免产生点对点的、离散的、互相独立以及互不相关的结果。达到宏观与微观的统一，理论与方法的统一。即疾病预防控制的理论与方法的更新问题。

一个现存的开放系统总是呈现过程性与稳定性的统一，周期性和前进性的统一，存在的有限性和发展的无限性的统一。这种不断发展运动都是开放系统在其环境中获得、消耗、转化和释放物质能量——耗散，而自发进行的。当特征较多且特征之间相互作用而对它们进行分析时，就要把这些特征看作一个整体来进行处理，综合这些特征的信息，考察它们的结构。然后，沿着物质、能量和信息流“流动的路径”，以整体、开放、动态的观点来思考系统，在格局分析基础上，准确把握系统的状态及其演化趋势。

志谢：呈本所黄文丽主任医师、杨林副主任医师、李加国、马琳、习严梅等同志提供相关调查资料，提出修改意见。特此志谢。

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Ecological Analysis of Unexplained Sudden Death in Yunnan

TIAN Jie Yunnan Institute for Endemic Diseases Control and Prevention, Dali Yunnan 671000, China

Applying principles of dissipative structure and ecology to probe into the pattern of Yunnan unexplained sudden death (YUSD) based on exiting data. The results suggest that the pathogenic properties are biological source, the main features of the media are biological aerosols, the basic characteristics of the pathogen are determined by the ecological features and species of fungi producing fungaltoxin. With bacteria and virus involved in the pathogenesis, then through the major media of biological aerosols, the ecological basic pattern of YUSD is biological disease causing by the fungi producing fungaltoxin in special ecological region. By the way, it suggests that update of the theories and ways for the diseases prevention and control is needed.

Yunnan unexplained sudden death (YUSD); ecological probe; dissipative structure; bio-diversity

R181；R31

A

1674-9308（2017）05-0054-04

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．05．028

云南省地方病防治所科教科，云南 大理 671000

田杰