非选择性COX抑制剂吲哚美辛预防髋臼骨折术后异位骨化

王立江，郭凯，王哲，汪兆文，李忠，孟宪卿

河北省衡水市第四人民医院，河北衡水 053000

异位骨化（heterotopic ossification,HO）于1883年由Reidel首先描述，是指关节周围骨化或关节周围新骨形成，一般认为各类创伤，炎症，神经损伤及肿瘤等因素造成多能间质细胞或类成纤维细胞分化为成骨前体细胞或成骨细胞，引起骨化。髋臼骨折和人工髋关节置换术后患者易发生异位骨化，Moed等[1]报道，髋臼骨折术后未进行预防性治疗患者异位骨化的发生率最高达90%，其中严重异位骨化的发生率可达50%。作为非选择性COX抑制剂的吲哚美辛已经被公认为预防人工髋关节置换和髋臼骨折术后HO形成最有效的药物[2]。该研究探讨吲哚美辛预防髋臼骨折术后异位骨化的临床效果选取2011年5月—2015年3月46例患者及2008年6月—2011年5月42例患者为研究对象进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

实验组：2011年5月—2015年3月采用Kocher-Langenbeck入路手术治疗的46例髋臼骨折患者术后给予口服吲哚美辛治疗，其中男42例，女4例；左侧26例，右侧20例。年龄20～58岁，平均35.8岁。髋臼骨折分型：后壁骨折35例，横断伴后壁骨折5例，后柱伴后壁4例，横断骨折1例，双柱骨折1例。合并伤：髋关节后脱位28例，四肢骨折25例，闭合性颅脑损伤6例，闭合性胸腹部损伤6例。受伤距手术时间5～14 d，平均 9.5 d。

对照组：2008年6月—2011年5月采用Kocher-Langenbeck入路手术治疗术后未服用吲哚美辛的髋臼骨折患者42例，其中男39例，女3例；左侧23例，右侧19例。年龄18～60岁，平均37.8岁。髋臼骨折分型：后壁骨折30例，横断伴后壁骨折4例，后柱伴后壁3例，横断骨折3例，双柱骨折2例。合并伤：髋关节后脱位25例，四肢骨折20例，闭合性颅脑损伤6例，闭合性胸腹部损伤7例。受伤距手术时间4～15 d，平均10.2 d。两组年龄，受伤侧别，合并伤情况及受伤距手术时间进行统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行比较。

1.2 治疗方法

实验组46例和对照组42例均采用Kocher-Langenbeck(K-L)入路，其中实验组1例和对照组2例采用前后联合入路。两组术中均采用钢板结合螺钉的固定方式。术后予抗生素48 h，引流管留置48 h，术后即开始功能锻炼。实验组术后第1天开始口服吲哚美辛（批号：国药准字 20090501，规格：25 mgx）治疗，25 mg/次，3次/d，持续4周。对照组不采取任何预防异位骨化的药物及其他方式治疗。

1.3 疗效评价指标

术后4周、3个月、6个月、12个月及随诊结束对患者行X线检查，包括：双髋正位、闭孔斜位和髂骨斜位片，观察HO发生情况并根据Brooker分级法[3]对HO的严重程度进行分级并统计其发生率。按照Harris评分标准[4]评价髋关节功能恢复情况，并对优良率进行比较。

1.4 统计方法

应用SPSS 16.0统计学软件分析数据，两组HO发生率和髋关节功能优良率等计数资料用百分率（%）表示，比较均采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

实验组均获8～28个月（平均16个月）随访。10例发生HO，Brooker分型：Ⅰ度6例，Ⅱ度4例，无严重HO(Ⅲ，Ⅳ度）；HO发生率21.7%。Harris评分：优28例，良14例，可4例；优良率91.3%。对照组均获6～36个月（平均24个月）随访。22例发生HO，Brooker分型：Ⅰ度7例，Ⅱ度5例，Ⅲ度6例，Ⅳ度4例；HO发生率52.4%，严重HO发生率23.8%。Harris评分：优18例，良13例，可6例，差5例；优良率73.8%。实验组HO发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=8.908，P=0.003)；实验组髋关节功能明显优于对照组，两组Harris评分优良率差异有统计学意义 (χ2=4.752，P=0.029)。

3 讨论

异位骨化是指正常情况下非钙化组织发生新骨形成，关节周围软组织中出现成熟板层状骨的现象。异位骨化病理生理机制与骨折愈合生理过程高度类似，与骨折愈合过程的骨形成，骨诱导和骨传导相对应，需有成骨前体细胞，诱导刺激及适当的局部环境。根据异位骨化的形成原因可分为创伤后异位骨化，神经源性异位骨化和原发性异位骨化，其中创伤后异位骨化多发生骨折，关节脱位和人工关节置换术后等。关节周围严重的异位骨化可明显限制关节的活动度，甚至造成关节僵直，严重影响患者的工作和生活。因此，预防和治疗HO一直是广大学者研究的热点。

HO好发于肘关节和髋关节周围，是髋臼骨折较难处理的并发症之一。随着现代交通运输业和建筑业的发展，髋臼骨折的发生率逐渐增多，多为高能量损伤，骨折移位明显，常需要手术治疗重建髋关节正常的解剖结构。Moed等[1]曾报道未进行预防性治疗髋臼骨折术后患者HO的发生率为18%～90%。Kaempffe等[5]报道髋臼骨折术后HO发生率为58%，24%为重度异位骨化。Mclaren[6]报道采用K-L入路髋臼骨折术后未进行预防性治疗的患者HO的发生率为55%，其中严重HO发生率为40%。该研究中，在未采用预防性药物治疗组中，HO发生率高达52.4%，严重HO(Ⅲ,Ⅳ度）发生率为23.8%，这与国外学者们的研究结果一致。

HO形成后一般不会自然停止和消退，而严重HO会造成髋关节功能障碍，手术切除成了唯一手段，但手术切除还有很多难题尚未解决，因此治疗HO的重点是预防其发生而不是等其发生后再去切除。预防HO的常见方法包括：围手术期预防、药物预防、低剂量局部放疗预防和两者联用预防等。在药物预防中，作为非选择性COX抑制剂的吲哚美辛是目前公认预防人工髋关节置换和髋臼骨折术后HO形成最有效的药物[2]。其作用机制是通过抑制环氧化酶，阻止前列腺素的合成，从而改变能触发骨质重建的局部炎症反应，同时抑制间充质细胞向成骨细胞分化，来预防HO的形成。Kumar等[7]研究表明应用吲哚美辛后，广泛入路HO的发生率显著降低，尤其是改良的髂股扩展入路，影像学上的HO发生率可从69%降至20%～40%，有临床意义的HO可从42%降至0%。我国有学者[8]采用吲哚美辛预防髋臼骨折K-L入路术后HO，发生率降至16.7%，严重HO(Ⅲ,Ⅳ度）发生率为0%。该研究中，应用吲哚美辛后髋臼骨折术后HO发生率仅为21.7%，无严重HO发生，髋关节Harris评分优良率达91.3%，取得了较好的预防效果，这些与国内外学者的研究结果相似。

由于吲哚美辛主要是通过抑制局部炎症反应来预防HO形成，因此应手术后24 h内开始用药。用药方式有2种：1种为75 mg缓释胶囊口服，1次/d；另1种为25 mg口服，3次/d。吲哚美辛疗程分为短期（1周）后长期（4～6 周）。Sagi等[9]建议疗程为 1 周，认为此疗程即可有效预防髋关节异位骨化，又可减少骨折不愈合风险和胃肠道不良反应，其他动物实验结果也支持此建议，但该结论缺乏大样本多中心研究支持，大多数学者仍多采用4周的疗程。NSAIDs的主要副作用为胃肠道刺激、溃疡形成，降低血小板功能和肾毒性等，对于部分患者不宜长期服用，临床医生可根据具体情况灵活选择合适疗程。

综上所述，非选择性COX抑制剂吲哚美辛对髋臼骨折术后HO具有预防作用，同时可降低严重HO发生率，术后髋关节功能更好，建议临床应用。

[1]Moed BR,Maxey JW.The effect of indomethacin on heterotopic ossification following acetabular fracture surgery[J].Orthop Trauma,1993,7(1)：33-38.

[2]Johnson EE,Kay RM,Dorey FJ.Heterotopic ossification phylaxis following operative treatment for acetabular fracture[J].Clin Orthop Relat Res,1994,305(305)：88-95。

[3]Brooker AF,Bowerman JW,Robinson RA,et al.Ectopic ossification following total hip replacement.Incidence and a method of classification[J].Bone Joint Surg Am,1973,55(8)：1629-1632.

[4]Harris WH.Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures：treatment by mold arthroplasty.An end-result study using a new method of result evaluation[J].Bone Joint Surg Am,1969,51(4)：737-755.

[5]Kaempffe FA,Bone LB,Border JR.Open reduction and internal fixation of acetabular fractures：heterotopic ossification and other complications of treatment[J].Orthop Trauma,1991,5(4)：439-445.

[6]Mclaren AC.Prophylaxis with indomethacin for heterotopic bone after open reduction of fractures of acetabulum[J].Bone Joint Surg Am,1990,72(2)：245-247.

[7]Kumar A,Shah NA,Kershaw SA,et al.Operative management of acetabular fractures.A review of 73 fractures[J].Injury,2005,36(5)：605-612.

[8]朱仕文，王满宜，吴新宝，等.吲哚美辛预防髋臼骨折术后移位骨化的临床研究[J].中华创伤骨科杂志，2006，8（7）：613-616.

[9]Sagi HC,Jordan CJ,Barei DP,et al.Indomethacin prophylaxis for heterotopic ossification after acetabular fracture surgery increases the risk for nonunion of the posterior wall[J].Orthop Trauma,2014,28(7)：377-383.