尿酸与成人肾功能损伤之间的联系

周晓辉，郑哲

（北京协和医学院，中国医学科学院，阜外医院心外科，北京 100037）

尿酸与成人肾功能损伤之间的联系

周晓辉，郑哲

（北京协和医学院，中国医学科学院，阜外医院心外科，北京 100037）

探讨血清尿酸水平与肾脏疾病、肾功能损伤尤其是心脏外科术后急性肾功能损伤之间的联系；主要探讨高尿酸血症是否为急性肾损伤的独立危险因素及作用机制，同时探讨尿酸在预测心脏术后急性肾损伤方面的前景及降尿酸治疗能否获益，从而为预防心脏外科术后急性肾功能损伤的发生、发展提供循证学依据，并为术前干预治疗高尿酸血症提供理论支持。

尿酸；急性肾损伤；独立危险因素

1 概述：尿酸和人类

尿酸即2，6，8-三氧嘌呤，来源于生物体内核酸代谢产物嘌呤的氧化分解，普遍存在于从原始的原核生物到高等的哺乳类动物中。尿酸分子式：C5H4N4O3，分子量168Doltons，是一种弱的有机酸。由于发生在2000万年前的一系列尿酸酶基因的突变，导致包括人类在内的5种人科动物体内缺乏尿酸氧化酶[1]。正是由于尿酸氧化酶的缺乏，人体不能将尿酸分解为更易于溶解的尿囊素经肾脏排出体外，从而导致尿酸是嘌呤代谢的最终产物。拥有功能性尿酸氧化酶的其他哺乳类动物的血清尿酸盐浓度在1～2 mg/dL之间。人类祖先在接受现代西方饮食前，血清尿酸盐浓度在2～4 mg/dL之间，而目前尿酸浓度至少翻倍。和其他哺乳类动物相比，包括人类在内的5种人科动物都是高尿酸血症[2]。人体内的嘌呤来源分为体内生成及食物摄入两种，体内生成是指体内合成嘌呤及核酸裂解产生嘌呤（约600 mg/d）；食物摄入是指富含嘌呤及核酸的蛋白食物摄入（约100 mg/d）。正常嘌呤饮食状态下，如果非同日两次空腹血尿酸水平男＞416 μmol/L（7 mg/dL），女＞356 μmol/L（6 mg/dL）则称为高尿酸血症，任何人＞476 μmol/L（8 mg/dL）则被定义为中重度高尿酸血症[3]。

对于发生在2000万年前的尿酸酶基因突变情况，目前原因不详。大自然为何会促发这种基因突变，目前有三种有趣的假说，三者间不相互排斥。第一种假说：尿酸和咖啡因及其他神经刺激器分子结构相似。尿酸酶基因突变增加了尿酸的水平，随着尿酸水平的升高，人类祖先智力能力发生了突然的改变，获得了进化优势，从而引发现代人类的出现。第二种假说：有关尿酸的抗氧化作用，主要是补偿内生性维生素C生产的缺失，这件事在哺乳类动物中就发生在尿酸酶缺失前。尿酸的抗氧化作用使得人类拥有较长的寿命。第三种假说：和高血压相关。人类祖先的直立状态需要更多的脑部血流灌注，这需要更高的血压。而长期的高血压状态又会导致心血管、肾脏疾病的发生，即和本综述的讨论有关。三种假说提示较高的尿酸水平提供了生存优势，尤其是在人类早期饮食中维生素C和钠盐含量很低的阶段。但是，如果这些情况属实的话，现代饮食中维生素和钠盐太充足，这些优势反而转变为疾病的来源。

相对于高尿酸血症，低尿酸血症通常被定义为血清尿酸浓度≤2 mg/dL[4]，发生在2%的住院患者中以及小于0.5%的一般人群中[5]。由于在一般人群中发病率低，关于低尿酸血症的临床流行病学尚不清楚。目前仍旧不清楚是否年龄和性别影响发病率，而且低尿酸血症个体近期恢复良好，但长期预后仍待阐明。上世纪80～90年代就有学者指出尿酸是人类血浆中一种最重要的抗氧化物质[6-8]，并且和灵长类的预期寿命正相关[9]。早在1981年美国学者Ames BN等人声称由于来自于低尿酸水平导致的抗氧化潜能降低，低尿酸血症个体被猜测是处于动脉粥样硬化类疾病和癌症增加的风险中[6]。然而，到目前为止没有临床证据支持这种假说。

低尿酸水平已经和多种炎症性、退行性疾病相关，比如移植物抗宿主疾病[10]和多种神经病学疾病，比如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病以及多发性硬化[11]。这些联系归因于低尿酸血症伴随的抗氧化能力的下降[10-11]。

目前尿酸不被认为在生物学上是惰性的，而是被认为拥有广泛的活性范畴，包括同时是促氧化剂和抗氧化剂、神经激动剂、炎症诱导物以及固有免疫反应的激活剂。尿酸的这些作用可能能解释为何尿酸是和慢性肾脏疾病、同时和高血压病、冠心病、代谢综合症和糖尿病的发展相关连。

本文对尿酸水平与成人肾功能损伤之间关系的研究进展加以综述。

2 尿酸与肾脏疾病、慢性肾功能损伤的联系

人类历史上有关尿酸与肾脏疾病之间联系的最早记录可追溯到公元2世纪的痛风性肾损害。17世纪Sydenham记载了“痛风时肾脏有结石生成”，19世纪注意到痛风病人有蛋白尿，Garrod发现本病肾小管间有尿酸晶体沉积。进入到现代社会，1950年学者Flocksrh阐述肾结石分类中包括尿酸肾结石[12]，1951年学者Vermooten V发现钙和尿酸代谢异常导致肾结石形成[13]。数十年来，大量的基础和临床研究结果提示尿酸与肾脏疾病、肾功能之间存在着密切的联系。

以往学术界一直认为尿酸对于肾脏的损伤源于尿酸盐结晶沉积于肾组织以及尿酸盐结晶堵塞肾小管。但是，近年研究发现可溶性尿酸也会导致肾脏疾病，引起肾功能损害。

（1）尿酸引起肾脏疾病的一项可能机制是引起内皮细胞功能障碍，导致肾入球小动脉增厚和血管舒张功能的减弱，从而引起肾血流减少造成肾损伤。

在动物试验老鼠模型上的研究已经证实：在高尿酸血症存在的情况下，肾血管会发生根本性变化。2013年Ryu等人发现尿酸会减少上皮细胞中E钙粘蛋白的表达，从而导致老鼠肾小管细胞中细胞到细胞接触的减少。没有了细胞到细胞接触，上皮细胞不能协同作用分泌如一氧化氮NO等物质来增加肾血流[14]。此外，2014年最近的一项利用提取自成人男性肾脏近曲小管的永生性上皮细胞研究已经证实尿酸水平的升高会导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）依赖的氧化反应变化，这个反应会促进细胞凋亡[15]。这个发现阐明了高尿酸血症和肾小管间质损伤之间的联系。2005年S'anchez-Lozada等人研究发现尿酸水平升高的老鼠肾活检结果证明肾入球小动脉增厚，这些增厚的入球小动脉减少肾血流[16]。肾入球小动脉细胞的内皮功能障碍能通过利用超声评估流量介导的舒张功能而得到间接地评估[17]。

2011年Kanbay等人发现，在250例3～5期的慢性肾脏疾病患者中，较高尿酸水平的患者具有较高的收缩压、C反应蛋白水平、较低的有效肾小球滤过率和较低的流量介导的内皮舒张功能。多变量逻辑回归分析证实在血清尿酸水平和肾小管流量介导的内皮舒张功能之间存在着一个独立的相反联系（P＜0.001）[17]。这个发现证实了在非糖尿病性肾脏疾病患者中，肾小管内皮功能是直接被尿酸水平影响的。2013年Turak等人的研究检查了112例原发性高血压患者，得出了相似的结论。对比对照组中患者，试验组没有基础肾功能不全的患者中有较高的基础血清尿酸水平，差异有统计学意义。这些表明不管基础肾功能，血清尿酸水平和原发性高血压的发展存在着因果关系，因此和肾清除率不相关[18]。总之，以上4项研究结果证实：在动物和人体模型中，尿酸水平和肾脏内皮细胞功能逆相关，导致入球小动脉增厚和血管舒张功能的降低，这些是据认为肾功能恶化的病理生理学的一部分。

此外，在高血压病伴有高尿酸血症的患者中，肾单位数量的减少是和受损的肾血流自动调节机制相关联的。研究已经证实高血压患者中慢性高尿酸血症导致盐敏感性，这个可能是一种能在高血压患者中见到、导致肾血流减少的反馈机制。因此，高尿酸血症和高血压病之间的精确关系是很难建立的。目前不清楚高尿酸血症是否通过增加钠的亲和力导致高血压病，或者是仅仅一方增强另一方的作用[19]。

但是，也有相关研究证实尿酸水平与细胞内皮功能改善之间没有直接的因果关系。别嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少血清尿酸水平。随着使用黄嘌呤氧化酶抑制剂来减少血清尿酸水平，内皮细胞功能被证实增强了。但是使用其他药物比如丙磺舒则没有相同作用（丙磺舒增加尿酸泌尿系排泄）[20]。2006年中国香港学者Siu YP等人发表文章称在轻中度慢性肾病伴有高尿酸血症患者中，别嘌呤醇能显著降低血清尿酸水平，同时有助于维持肾功能[21]。2006年，英国学者George J等人[20]在《循环》杂志发表论文称第一次发现别嘌呤醇和改善内皮细胞功能之间存在明显的剂量关系，而且别嘌呤醇改善内皮细胞功能的机制在于通过降低氧化应激反应而不是通过减少尿酸水平。因此，在高尿酸血症和高血压病患者中，除尿酸之外或者代替尿酸的黄嘌呤和黄嘌呤氧化剂似乎是导致血管功能异常的原因。

（2）尿酸引起肾脏疾病的另一项可能机制是通过果糖。

果糖激酶主要是在肾近曲小管和肝脏中表达[22]。尿酸增加果糖储存脂肪的能力，这一机制被认为是升高的尿酸水平、代谢综合症和脂肪肝疾病之间相关联的潜在机制[23]。2009年，学者Cirillo等人发现果糖通过果糖激酶代谢时能同时产生氧化剂和尿酸，这个诱导了近曲小管的损伤[24]。特别地是，果糖在肾近曲小管中模拟单核细胞趋化蛋白-1，这个增加巨噬细胞和单核细胞聚集导致损伤肾功能[25-26]。一项通过去除果糖激酶基因老鼠的研究证实：免除了发展成糖尿病肾病。这项研究提示可以通过内源性果糖的生成调节糖尿病肾病发展过程。去除果糖激酶基因的老鼠相对于野生种群拥有较少的皮质尿酸积累。因此，较少皮质尿酸水平的老鼠免于发展成肾病。

尿酸被认为是导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增生、增加白细胞介素6（IL-6）合成和损害一氧化氮NO的生成，所有的这些可能有助于慢性肾脏疾病的进程[21]。事实上，Johnson等人观察到包括非裔美国人、痛风病人、慢性铅摄入病人、代谢综合症病人和慢性利尿剂使用患者，高血压人群中那些增加肾疾病进程风险的患者的尿酸水平是升高的[27]。因此，尿酸已经同时在动物和人类模型中被证实消极影响内皮功能，增加高血压的风险和可能增加肾疾病的风险。

（3）探索尿酸与肾脏疾病之间有无联系的临床研究。

尿酸水平过高或者过低都会引起肾功能的异常。近年来越来越多的研究表明，高尿酸血症与多种肾小球疾病、急/慢性肾衰竭均有着密切的关系。高尿酸血症是否是肾脏疾病进展的独立危险因子，目前尚无定论。但较差肾功能多伴有较高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病进展得到一致认可[28-31]。

2012年国内学者陈星华、丁国华发表综述文章称高尿酸血症是lgA肾病进展的独立危险因素，血清尿酸水平可以作为1型糖尿病患者发展为糖尿病肾病的独立危险因素，同时可作为2型糖尿病患者发生慢性肾病的独立预测因素。高尿酸血症与慢性肾病发生、发展的关系目前尚无定论。大多数研究表明，在肾功能正常的人群，高尿酸血症会增加其随后发生肾衰竭。

当然，并不是所有研究都支持尿酸是肾病的独立危险因素。1989～1993年进行的MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）研究是一项随机对照试验，2009年Madero等[32]研究该试验的数据，发现对于3～4期慢性肾病患者，高尿酸血症似乎是全因死亡和心血管病死亡率的独立危险因素，但不是肾衰的独立危险因素。患者血尿酸水平每升高1 mg/dL，全因死亡率风险增加17%[风险比为1.17,95%可信区间（1.05,1.30）]，心血管病死亡率风险增加16%[风险比为1.16,95%可信区间（1.01,1.33）]，但是肾衰竭发生的风险无明显增加[风险比为1.02,95%可信区间（0.97,1.07）]。

相较于高尿酸血症，低尿酸血症与肾脏疾病、肾功能之间的临床研究较少。2015年日本学者[33]研究发现低尿酸血症在男性中和肾功能减低有关（比值比1.83，95%可信区间1.23～2.74），而在女性中不相关（比值比0.61，95%可信区间0.43～0.86）。日本学者针对低尿酸血症与肾功能损伤之间的联系提出基因突变导致的血清尿酸水平的下降或者上升，而不是血清尿酸本身，可能是和肾功能相关的。该研究首次证实以性别和年龄分层的低尿酸血症的患病率并且评估低尿酸血症与减少的估算肾小球滤过率GFR之间的联系。

3 尿酸与急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的联系

尽管早在1827年，Richard Bright就对急性肾功能损伤这一肾脏疾病有过描述，但是在现代医学史上，对于急性肾功能损伤AKI的讨论开始于1941年Bywaters和Beal的一篇具有里程碑意义的报道——与挤压综合征相关的急性肾功能损伤。1951年Smith提出急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）概念。长期以来，ARF并没有统一的标准，不同文献中至少有30余种关于急性肾衰竭/急性肾损伤的定义。鉴于长期定义的不统一严重影响了对这一疾病的研究，2004年急性透析质量倡议小组（acute dialysis quality initiative group，ADQI）制订了统一的AKI定义和分级标准（risk-injury-failure-loss-end-stage renal disease，RIFLE标准），随后急性肾脏损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）对该标准进行了修订。目前临床上普遍运用的AKI诊断和分级标准是2012年改善全球肾脏病预后（KDIGO）组织在RIFLE和 AKIN标准的基础上进一步修订，称为KDIGO标准。

尿酸和急性肾损伤AKI之间相关联首次被证实是在肿瘤溶解综合症。但是，人们已经知道即使尿酸水平没有高到足够引起肾脏内尿酸盐沉积，仍旧可能导致急性肾损伤[34]。数十年来人们认为尿酸造成急性肾功能损伤是通过肾小管内晶体沉积和堵塞肾小管。包括痛风性关节炎在内的在许多疾病条件下，尿酸晶体刺激炎症和激活免疫反应。最近，可溶性尿酸已经证实能刺激血管平滑肌细胞的增殖，抑制内皮细胞功能，导致肾血管收缩，损害肾血流自动调整以及通过不依赖于晶体机制的引起炎症反应。

3.1 尿酸在急性肾功能损伤AKI中的发病机制

（1）尿酸引起肾血管收缩和自动调节机制受损。和肾血管收缩有关的肾血流自动调节机制的缺失被认为是绝大多数急性肾功能损伤AKI中的初始事件。以往数十年认为尿酸引起肾血管收缩是肾小管内尿酸晶体沉积的下游效应。但是，目前已经在原发性高血压患者中证实轻度无症状的高尿酸血症是和肾血流减少以及肾血管和外周阻力的增加相关的。高尿酸血症激活主要的人体血管内皮细胞，减少一氧化氮NO生成，以及抑制内皮细胞增殖和迁移。尿酸在主动脉环的直接潜伏已经证实损伤了一氧化氮NO依赖的内皮功能。可溶性尿酸同时也引起内皮细胞的氧化应激、衰老和凋亡[35]。高尿酸血症也刺激血管平滑肌细胞增殖和迁移，引起肾小球前小动脉的增厚，以及损害肾血流自动调节机制[36]。这些结构上和功能上的损伤与AKI的主要特征相一致。在AKI中来自于缺血或者灌注再损伤的氧化应激导致内皮细胞损伤、表达和炎症介质的生成以及血管活性物质在血管反应中的改变。

血管收缩剂（血管紧张素，内皮素，血栓素A2，腺苷，交感神经活动度）和血管舒张剂（一氧化氮，前列腺素E2）之间平衡的缺失是和AKI中血管紧张度的调节有关的。持续的、严重的血管收缩是中断肾功能的最强事件，这是支持肾素-血管紧张素系统在AKI中起作用的中心原则。血管紧张素Ⅱ抑制NO合成酶，增加氧化应激，激活核因子kB，刺激促炎症细胞因子的释放和调节血管紧张度。在这一点上，高尿酸血症已经证实是上调血管紧张素、血管紧张素转化酶、血管紧张素受体的表达，和增加血管紧张素Ⅱ的水平。血管紧张素II也能激活NADPH氧化酶（一种过氧化物的共同来源），能持续调节许多血管紧张素II介导的作用。Sautin等人证实尿酸能刺激NADPH氧化酶的活化和氧化剂的生成，以及导致丝裂原活化蛋白激酶P38和细胞外信号调节激酶1/2的激活。这些一系列的对于尿酸反应的分子事件显示肾素-血管紧张素系统的参与。并且临床资料也支持这种论点。在一项249例患者参与的临床试验中，血清尿酸独立的预测了肾血管对于血管紧张素II的不灵敏的反应。这是和试验性的高尿酸血症显示的活化的肾血管内肾素-血管紧张素系统结果相一致的[37]。

（2）尿酸的促炎症效应。最近，尿酸作为急性肾功能损伤AKI的一种潜在介质被复活，相应假说认为这一古老的生物因子可能操纵着可能会侧重于急性肾损伤的炎症途径。尿酸刺激促炎症反应分子单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），C反应蛋白以及氧化剂和过氧亚硝基相关的自由基（ONOO-）的生产。ONOO-会通过细胞凋亡蛋白酶的活化刺激细胞凋亡或者通过过氧化反应和硝化反应导致细胞坏死。据报道在缺血性或者再灌注损伤中肾小管上皮中会产生的ONOO-有损伤肾小管细胞黏附力的潜能，这个可能会导致AKI中的肾小管的堵塞。尿酸能通过有丝分裂原活化蛋白激酶和环氧酶-2刺激血管平滑肌细胞中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的生成，引起炎症细胞渗透进肾实质导致组织损伤。

在顺铂诱导的AKI的动物模型中，高尿酸血症被证实导致近端小管直部局部片段更严重的损伤和伴随显著的巨噬细胞渗出的增生以及MCP-1的显著表达。对于高尿酸血症的人群使用拉布立酶治疗逆转了炎症改变和减少了肾小管损伤，伴随有肾功能的改善。在任何试验组中没有观察到肾内晶体形成。这一机制可能涉及促炎性路径，包括伴随白细胞浸润的趋化因子表达[38]。

在AKI中观察到肾小管周围T细胞。最近资料显示T细胞是AKI中缺血或者再灌注损伤的重要介质。固有免疫和适应性免疫反应在AKI中起作用。尿酸被发现在固有免疫和适应性免疫反应中起重要作用。

（3）尿酸诱发的线粒体功能障碍。尿酸能活化血管紧张素II和刺激NADPH氧化酶活性和氧化剂的生成。血管紧张素II被报道能引起线粒体功能障碍和过氧亚硝基的形成，连接线粒体氧化损伤和内皮细胞功能障碍。线粒体功能障碍是AKI中肾小管细胞死亡的重要贡献者，并且和线粒体外膜增加的渗透性、细胞凋亡因子的释放、线粒体破碎和随后发生的细胞凋亡相关[39-41]。尿酸是否直接导致线粒体功能障碍目前不清楚。

（4）尿酸引起AKI的试验模型。低于引起肾小管内晶体沉积浓度的高尿酸血症可能恶化肾损伤和内皮功能障碍这一假说在采用斯普拉-道来氏大鼠模型的顺铂引起的AKI中得到测试[42]。结果显示低于引起肾小管内晶体沉积浓度的尿酸在AKI模型中能通过包括趋化因子表达和白细胞浸润的促炎症通道恶化肾功能。

3.2 尿酸在心脏术后AKI中的临床研究 尿酸和急性肾损伤AKI有联系首次被证实是在肿瘤溶解综合症。但是越来越多的证据显示尿酸在心脏术后AKI中起作用。近年国外有学者报道即使是轻度的高尿酸血症能增加主动脉瘤修补手术或者心血管外科手术术后AKI的风险[43-44]。2012年，Lapsia等人[45]完成了一项包括190例心血管外科术后病人的回顾性研究，对比术前不同尿酸水平患者术后急性肾功能损伤的发病率。通过单变量分析，他们发现术前尿酸水平≥5.5 mg/dL，≥6 mg/dL和≥7 mg/dL组的患者增加伴随发展成急性肾功能损伤的倍数分别是4倍、比值比是4.4%（95%可信区间，2.4～8.2），6倍、比值比是5.9%（95%可信区间，3.2～11.3）和 40倍、比值比是 39.1%（95%可信区间，11.6～131.8）。但是，很低的尿酸水平＜2.5 mg/dL也同样伴随着发展成急性肾功能损伤的几率升高，这个证实了低尿酸血症和高尿酸血症对于急性肾功能损伤存在着一种J型曲线。更进一步的，尿酸水平≥7 mg/dL组患者伴随有统计学上显著的更长的住院天数（32 d VS 18.5 d，P=0.058），同时伴随有更长的机械辅助通气时间（20.4 d VS 2.4 d，P=0.001）[45]。在这项由Lapsia等人完成的研究中，高尿酸血症（术前尿酸＞7 mg/dL）被证实增加40倍的AKI风险，这独立于包括估算的肾小球滤过率基线下降在内的其他风险因子[45]。

相似的，2012年Ejaz等人[38]完成了一项包括连续性100例心脏手术患者的前瞻性观察性研究，用于评估术后尿酸水平和急性肾功能损伤的联系。血清尿酸水平在心脏外科术后24小时测定。总体而言，27%发展成急性肾功能损伤的患者术前有效肾小球滤过率没有差异。在AKI组和非AKI组之间平均动脉压的平均减少没有统计学差异。但是，术后24小时的血清尿酸水平，两组间差异具有统计学意义，报道的等级分别是（6.4±0.3）mg/dL和（4.9±0.1）mg/dL（P＜0.001）。此外，研究人员依据尿酸水平将患者分入3组，≤4.53 mg/dL，4.54～5.77 mg/dL和≥5.78 mg/dL。他们发现AKI发病率随着术后尿酸水平升高而增加，从尿酸最低值到最高值的三分位数是15.1%，11.7%和54.5%（P≤0.001[38]。该项研究的主要发现是心脏术后尿酸水平和AKI发病率的增加相关，并且能给AKI风险分级。对比最低的三分位组，最高三分位组的尿酸水平（＞5.77 mg/dL）增加心脏术后AKI的8倍风险和住院期间AKI的6倍风险。尽管将术后第1天发展成AKI的病人数去掉，相比最低三分位组、最高三分位组的尿酸值水平增加了术后第2天AKI的8倍风险以及增加了住院期间5倍的AKI风险。这些研究发现是和以前在动物和人群上的发现一致的，即尿酸水平＞5.5 mg时证实尿酸的促氧化作用[16,46]。该学者以前报道过术前尿酸水平＞5.5 mg/dL是和AKI的3～35倍的矫正风险相关的[46]。在包括本次研究的、类似的3项独立研究人群中发现的：术前和术后尿酸水平＞5.5 mg/dL是和可对比的AKI的发病率相关的，这些发现提示尿酸水平在AKI中的作用[46]。

2014年韩国学者Kyoung-Woon Joung等人开展了一项回顾性分析研究，该研究由1 019例连续的接受各种心血管外科手术的患者组成，用于评估术前血清尿酸与心脏外科术后AKI之间是否存在联系。该研究中基于血清肌酐浓度的急性肾损伤网络标准定义AKI及分期。单一变量和多因素变量逻辑回归分析旨在评估术前尿酸与术后AKI的联系。该研究发现术前高尿酸（≥6.5 mg/dL）是和心脏外科术后AKI独立相关的（比值比1.46；95%可信区间，1.04～2.06；P=0.030）。术前高尿酸（≥6.5 mg/dL）同时也伴随有较高的可能性延长ICU时间及总住院时间。高尿酸不仅影响心脏外科术后AKI的发病率，同时影响AKI的严重程度。术前血清尿酸水平是心脏外科术后AKI的一种独立预测因素。但是需要更进一步的研究来评估是否术前降尿酸治疗能对心脏外科患者的肾功能获益[44]。

3.3 心脏术后AKI发病率及并发症的相关研究 2016年英国学者Carlos Corredor等人对由包括35 021名接受心脏外科手术患者在内的9项观察性研究荟萃分析后发现心脏术后AKI的中位发病率是27.75%（四分位数间距是16.3%～38.86%），已经报道的AKI发病率在11.97%～54%之间，这可能是由于研究时的AKI定义不同引起的。心脏术后的AKI显著增加了长期死亡率（风险比，1.68；95%可信区间，1.45～1.95；P＜0.000 01）。相比较出院时持续存在异常肾功能的患者，出院前肾功能恢复患者的长期死亡率风险较低（风险比，1.31；95%可信区间，1.16～1.47；P＜0.000 01）[47]。

2013年Olsson D等学者在使用瑞典的一项大型心脏外科数据库（包括24 018例单纯接受搭桥手术的患者）开展的回顾性队列研究发现冠脉搭桥术后的AKI增加20%因心衰而需要住院的风险[48]。在校准多变量后，发展成心衰的可能性随着AKI分期的不同而增加：AKIN1期的比值比是1.6（95%可信区间，1.34～1.92），AKIN2期的比值比是1.87（95%可信区间，1.54～2.27），以及AKIN3期的比值比是1.98（95%可信区间，1.53～2.57）。同年，Holzmann等学者使用同一数据库研究发现在接受冠脉搭桥手术的男性患者中在术后AKI和卒中的长期风险之间存在着明显的联系[49]。

4 降尿酸治疗预防AKI的相关临床研究

临床医生最关切的问题是治疗高尿酸血症能否减少随后的AKI风险以及能否在预防方面转化为临床收益或者对于慢性肾病和心血管疾病有较好的结果。尽管高尿酸血症是否是慢性肾病进展、急性肾功能损伤的独立危险因素尚无定论，但是已经有研究证实降低血尿酸水平可以延缓慢性肾病和减少急性肾功能损伤的风险。2006年中国香港学者Siu YP等人在轻中度慢性肾病伴有高尿酸血症54例患者中进行了一项前瞻性随机对照研究，结果发现在常规治疗上加用别嘌呤醇100～300 mg/d治疗1年后，别嘌呤醇能显著降低血清尿酸水平，同时有助于维持肾功能，84%的患者肾功能维持稳定；而对照组仅有53.8%的患者肾功能维持稳定[21]。

2013年和2014年两项小型的研究报道了通过别嘌呤醇降低血清尿酸预防造影剂引起AKI的发展[50-51]。Kanbay等人提示在无症状的高尿酸血症患者中使用别嘌呤醇治疗能导致估算的GFR值增加[52]，而Tallaat和El-Sheikh开展的另一项研究报道了在3期和4期慢性肾病患者中不再使用别嘌呤醇治疗后会导致肾功能的恶化[53]。在FOCUS研究中，对于慢性肾病患者使用非布索坦治疗能改善肾功能，尿酸值减少1 mg/dL能预测估算的GFR值改善1 mL/min[54]。最后，2013年Ejaz等人开展的一项试验性研究中，准备接受心血管外科手术的患者术前给予拉布立酶治疗高尿酸血症，结果AKI发病率减少（7.7%对比30.8%）。即使没有达到显著性，这也和降尿酸治疗减少AKI风险的潜在获益相一致[55]。但需要多中心、大样本量的研究来评估是否术前降尿酸治疗能对心脏外科患者的肾功能获益[44]。

5 尿酸在预测AKI上的优势与局限

2012年Ejaz等人研究中的一项重要发现是，尿酸对比传统的术前生物标志物肌酐以及其他从手术开始后24小时测定的新颖标志物们在预测AKI上有比较优势，并且优于术前肾小球滤过率GFR。在他们的研究中，所有被测试用来预测AKI的标志物中尿酸表现最佳，其次依次是血清肿瘤坏死因子-α、血清单核细胞趋化蛋白-1和尿白介素-18。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）在本研究中不是一种重要的预测因子，这个发现和其他人的发现相符合[56]。研究中观察到的术前和术后尿酸都和AKI相关提供了围手术期任何时候都能预测AKI的可能性。尿酸测量方便、费用低、速度快。这些发现可能同时有助于帮助设计研究方案以便今后阐明尿酸与急性肾损伤之间的机械联系。尿酸用于临床的一个例子是尿酸在肿瘤学中的预测、诊断，以及通过一开始的给予黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇）或者尿酸氧化酶（拉布立酶）治疗来防止肿瘤溶解综合症相关的AKI[57-58]。

在研究AKI相关的生物标志物方面，目前研究最多和最有临床运用前景的是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。2015年土耳其Abduzhappar Gaipov等学者发表临床研究论文称在心脏手术患者中尿酸似乎在预测AKI进展和需要肾脏替代治疗方面优于NGAL。该研究发现相比较非进展期AKI和没有AKI的心脏外科患者，进展期AKI患者心脏外科术后2小时和24小时的血清尿酸值会显著升高。受试者工作特征曲线分析揭示心脏术后2小时的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白uNGAL在预测术后12小时的AKI发展上具有最大的曲线下面积；而术后2小时尿酸值在预测术后24小时和48小时的AKI上具有最大的曲线下面积。术后2小时的尿酸水平在心脏手术患者中预测今后需要肾脏代替治疗（RRT治疗）方面具有最佳特异性和灵敏度。在该学者构建的评估生物标志物独立预测AKI的多变量模型中，术后2小时血清肌酐值是在所有研究人群中预测AKI全部发展过程的单一、独立预测因素，而术后2小时的血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白sNGAL值和血清尿酸是预测进展期AKI的独立预测因素。该研究揭示了心脏术后早期尿酸值能辨别今后会发展成进展期AKI的患者。术后2小时的尿酸值在受试者工作特征曲线分析上有相当高的灵敏度和特异性，并且能被当作进展期AKI病程发展的一种独立预测因子[44]。

高尿酸血症同时也有效地预测随后的尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白变化，血清肌酐、动态估算GFR以及AKI的发展。在心脏外科病人中，尿酸显示了和血清肌酐间的线性关系以及和动态估算GFR之间的逆相关。这些支持所提出的AKI机制，即缺血性AKI包括肾自身调节的缺失，这种缺失伴随有血管收缩剂水平的增强，从而导致低灌注和缺血/再灌注损伤。无症状高尿酸血症患者的近期资料显示使用黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇降低血清尿酸能改善估算的GFR值[52,59-60]。

尿酸在预测肾功能上也有其局限的地方。血清尿酸与肾功能尤其是肾小球滤过率之间联系的研究受限于技术的复杂性和在估算肾小球滤过率的指南上缺乏广泛共识。但是，目前正在使用有效且具有多功能性的重组肌酐清除率方程式在不稳定状态下评估肾功能，即动态估算肾小球滤过率方程式。同时，目前有些发现挑战尿酸可能在AKI中起作用这一假说。第一，大部分临床研究包括的样本量小，因此表明了需要大样本量随机对照双盲的研究。第二，同时也有研究提示尿酸可能是黄嘌呤氧化酶活性的一种生物标志物，而且是黄嘌呤氧化酶通过自身能力产生氧化剂操纵疾病[61-62]。甚至，有些作者相信可溶性尿酸因为能作为抗氧化剂起作用而可能是有益的[62-63]。上世纪80～90年代就有学者指出尿酸是人类血浆中一种最重要的抗氧化物质[6-8]，并且和灵长类的预期寿命正相关[9]。低尿酸水平已经和多种炎症性、退行性疾病相关，比如移植物抗宿主疾病[10]和多种神经病学疾病，比如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病以及多发性硬化[11]。这些联系归因于低尿酸血症伴随的抗氧化能力的下降[10-11]。

但是，尿酸与过氧硝酸盐反应能产生自由基和烷基化物质[64-66]。几个大型遗传学研究也不能将提高尿酸的遗传多态性和高血压病或者糖尿病联系在一起[67-68]，而其他研究已经发现此种联系[69-72]。

总之，越来越多的证据提示尿酸是AKI的潜在诱因。事实上，2016年美国梅奥医学中心的一项含有心血管疾病、血液学/肿瘤学疾病、传染病、胃肠道和呼吸道疾病的1 435例住院患者组成的单中心回顾性研究报道了住院期间血清尿酸水平和需要透析的进展期AKI间存在着线性联系（尿酸＞9.4 mg/dL的比值比是1.79；95%可信区间，1.13～2.82）[73]。尿酸可能增加AKI的风险是通过高尿酸血症的全身作用以及肾小管尿中尿酸的结晶和非结晶效应引起的局部作用。为了减少来自于AKI的死亡率，需要更多的研究来评估是否降尿酸治疗能预防或者治疗AKI。

随着中国社会老龄化的到来，冠心病、各类肾脏疾病的发病率逐渐上升。每年越来越多的冠心病患者接受心脏外科搭桥手术。心脏搭桥患者术后急性肾功能损伤的发病率较高，导致围手术期死亡率的上升和医疗费用的升高。但是目前缺乏明确的术前风险评估机制。通过本综述，我们了解到尿酸在成人肾脏疾病及急性肾功能损害发展中的重要作用，虽然目前尚无定论尿酸是肾脏疾病和肾功能损伤的独立危险因素，但较差肾功能多伴有较高血尿酸水平，降低血尿酸水平能延缓肾脏疾病进展得到一致认可。临床上多项研究均提示尿酸与急性肾功能损伤尤其是心脏术后AKI之间存在着正相关联系，提示我们需要重视血清尿酸水平在心脏搭桥术后急性肾功能损伤中的作用，并且可以通过测定术前尿酸或者术后尿酸预测AKI，同时可以为AKI危险度分级。到目前为止，已经有单中心、较少样本量的临床研究提示术前尿酸水平与术后急性肾功能损伤（AKI）之间存在J型曲线联系，且术后24小时尿酸水平的高低和AKI的发病率正相关。血清尿酸测量简单方便、速度快、费用低，尿酸值预测AKI效果较好，运用前景好。未来需要多中心、大样本量的临床研究来进一步证实这种联系，同时也需要更多的临床研究探索术前降尿酸治疗在降低术后AKI发病率方面的作用，以及患者在接受AKI治疗方案的同时接受降尿酸治疗能否获益。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2017.33.079

郑哲，E-mail：zhengzhe@fuwai.com