3种CKD-EPI方程估算老年慢性肾脏病患者GFR的效能比较

朱玮玮，郑敏，王旭方

(南京中医药大学附属医院 江苏省中医院，南京210029)

近年来，随着老龄化社会的到来，慢性肾脏病(CKD)的患病率逐年增加。在普通人群中，CKD的患病率为10%左右[1]，而在老年人群中CKD的患病率更高[2]。因此，临床工作需重视老年CKD的诊治与预防[3]。肾小球滤过率(GFR)是临床诊断CKD的重要依据。目前公认的评估GFR的金标准是经典的菊粉清除率法，但是该法操作繁琐，仅用于科研；而在临床作为替代金标准的是肾动态显像，即通过外源性标志物(以核素如99mTc-DTPA为主)的清除率来评估GFR，但是此法价格昂贵且存在放射暴露等缺陷，无法在基层普及，也不适合在短期内多次应用于患者。因此，通过内源性标志物来评估GFR是临床工作及流行病筛查工作的首选。目前最常用的是3种慢性肾脏病流行病学合作研究组(CKD-EPI)计算方程。但目前3种CKD-EPI计算方程对GFR的评估效能尚无一致意见。2010年1月～2015年1月，我们以99mTc-DTPA肾动态显像法所得GFR为金标准，对3种CKD-EPI计算方程评估老年CKD患者人群GFR的效能进行了比较。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2010年1月～2015年1月在江苏省中医院肾内科住院的89例老年CKD患者的临床资料，男45例、女44例，年龄均≥60岁，均符合改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)2012指南[4]的CKD诊断标准。患者性别、年龄、血肌酐(Scr)、血清胱抑素C(CysC)及99mTc-DTPA肾动态显像法所测GFR等资料完整。纳入标准：诊断符合2012年KDIGO指南；年龄≥60岁；患者病情平稳；均行99mTc-DTPA肾动态显像法测定GFR；在99mTc-DTPA肾动态显像法测定GFR前后1周内行血清Scr及CysC水平检测。排除标准：在病程中存在肾功能急骤下降；有肢体缺如；伴较严重的低蛋白血症、体腔积液、脱水等；行肾脏替代治疗。

1.2 GFR金标准测量方法 以99mTc-DTPA肾动态显像法所得GFR为金标准。使用飞利浦公司单电子发射型电子计算机断层扫描仪，规格SPECT SKYLIGHT，显像剂为99mTc-DTPA，通过Gates法计算GFR，记录为rGFR。

1.3 血清Scr及CysC水平检测方法 取患者清晨空腹静脉血，采用酶法检测血清Scr水平，采用胶乳增强免疫投射比浊法检测血清CysC水平，仪器为美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪。

1.4 GFR的CKD-EPI方程估算方法 以患者年龄、血Scr及血清CysC水平为依据，分别用3种CKD-EPI方程(包括EPI-Scr、EPI-CysC、EPI-Scr-CysC)估算GFR，记录为eGFR。其中EPI-Scr方程由Levey等发表于2009年[5]；EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程由Inker等发表于2012年[6]。

2 结果

2.1 89例老年CKD患者血清Scr、CysC水平及rGFR结果 见表1。

表1 89例老年CKD患者的血清Scr、CysC水平及rGFR结果

2.2 89例老年CKD患者3种CKD-EPI方程估算的eGFR结果 见表2。

表2 89例患者3种CKD-EPI方程估算的eGFR结果

2.3 3种CKD-EPI方程效能的评价结果

2.3.1 方程的一致性 总体人群、男性人群及女性人群的ICC中，EPI-CysC及EPI-Scr-CysC均高于EPI-Scr。除男性人群中EPI-CysC达到良好级别(ICC=0.773)、EPI-Scr-CysC(ICC=0.746)接近良好级别外，其余方程均未达到良好级别。3种CKD-EPI方程与rGFR的Pearson相关系数由大到小分别为：在全部人群中EPI-CysC>EPI-Scr-CysC>EPI-Scr；在男性人群中EPI-CysC>EPI-Scr-CysC>EPI-Scr；在女性人群中EPI-Cys>EPI-Scr-CysC>EPI-Scr。见表3。

2.3.2 方程的准确性 ①P10方面：3种CKD-EPI方程在全部人群及男性人群中差异无统计学意义(P均>0.05)；在女性人群中，EPI-Scr与EPI-Scr-CysC差异有统计学意义(P<0.05)；EPI-Scr在不同性别中差异有统计学意义(P<0.01)；但EPI-CysC与EPI-Scr-CysC在不同性别中差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。②P30方面：在全部人群中，EPI-Scr与EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间差异均有统计学意义(P均<0.05)，但EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间差异无统计学意义(P均>0.05)。在男性人群中，三者间差异无统计学意义(P均>0.05)。在女性人群中，EPI-Scr与EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间差异均有统计学意义(P均<0.05)，但EPI-CysC与EPI-Scr-CysC间无统计学差异(P>0.05)。EPI-Scr在不同性别中的差异均有统计学意义(P均<0.01)。EPI-CysC与EPI-Scr-CysC在不同性别中差异无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.3.3 方程的精确度 全部人群、男性人群及女性人群中，EPI-Scr-CysC的标准误差均最低，精确度均为最高。见表3。

2.3.4 方程的绝对偏倚 全部人群中，EPI-Scr的绝对偏倚大于EPI-CysC及EPI-Scr-CysC(P均<0.05)，EPI-CysC与EPI-Scr-Cysc绝对偏倚差异无统计学意义(P>0.05)。男性人群中，3种方程间绝对偏倚的差异无统计学意义(P均>0.05)。女性人群中，EPI-Scr的绝对偏倚大于EPI-CysC及EPI-Scr-CysC(P均<0.05)，EPI-CysC与EPI-Scr-CysC绝对偏倚差异无统计学意义(P>0.05)。男性与女性的比较,EPI-Scr方程在不同性别中的绝对偏倚差异有统计学意义(P<0.01)，EPI-CysC及EPI-Scr-CysC两方程在不同性别中绝对偏倚的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3种CKD-EPI方程效能的评价结果

3 讨论

GFR是CKD诊断及分期的依据。临床筛查肾脏疾病、评估肾功能进展情况、判断治疗效果以及药物使用剂量的计算等都依赖于对GFR的准确评估。目前肾动态显像在大型医院已开始作为临床评估GFR的金标准得到推广，但是该法价格昂贵，受检者易受放射暴露，且检测过程需配备特殊设备及受训人员，并不适合筛查及短时间内动态观察患者肾功能变化情况，也不适合在基层推广。故在临床实际工作中，广大医务工作者仍然首选基于内源性标志物的GFR计算方程来评估肾功能。历年来，先后发布了Cockcroft-Gault(C-G)方程、肾脏疾病膳食改良(MDRD)方程和CKD-EPI方程等；此外还有一些方程因开发人群及验证人群数目较小[7,8]，尚未获得临床推广。

目前，推荐临床使用的是CKD-EPI方程[9]。研究表明，在老年人群中评估GFR时，CKD-EPI方程是比较优选的方程[10,11]。CKD-EPI系列方程中除了均经过年龄的校正外，EPI-Scr方程中仅有一个自变量，即内源性标志物Scr；EPI-CysC方程中则为CysC；EPI-Scr-CysC方程中存在两个自变量，即Scr和CysC。这提示Scr及CysC的影响因素也将直接这三个方程的结果。因此，虽然CKD-EPI系列方程通过扩大开发人群及内外验证人群改善了方程的适用性，但是依然受限于内源性标志物Scr与CysC。Scr受年龄、性别、肌肉量、饮食等因素干扰较大；相比而言，CysC更为稳定，但CysC检测方法的标准化尚未完成[12]。因此，基于Scr及CysC的方程均有可能出现评估效能的不稳定,在不同人群中，需要根据年龄、性别及伴随疾病等患者特质适用不同的GFR评估方程[13]。本研究中，我们从偏倚、准确度、一致性、精确度等方面，以99mTc-DTPA肾动态显像法所得GFR为金标准，对常用的3种CKD-EPI方程的效能进行分析比较。

在一致性评价方面，考虑到Pearson相关分析可能忽略了系统误差而具有明显的片面性，而ICC同时考虑了随机误差与系统误差的影响，在评价一致性方面虽然比较占优势[14]，但对于临床医生，可能Pearson相关分析更为熟悉，故本研究同时进行了Pearsom相关分析及ICC，以利于理解及更科学的比较。本研究发现，总体人群、男性人群及女性人群EPI-CysC及EPI-Scr-CysC的ICC均高于EPI-Scr，男性人群中EPI-CysC达到良好级别、EPI-Scr-CysC接近良好级别，提示EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程的一致性优于EPI-Scr方程，且在男性人群中一致性已经达到或接近良好；在全部人群、男性人群及女性人群中，3种CKD-EPI方程与rGFR的相关性由大到小均为EPI-CysC>EPI-Scr-CysC>EPI-Scr，提示EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程与rGFR的一致性优于EPI-Scr方程。

在方程的准确性方面，本研究发现，P10方面，在女性人群中，EPI-Scr与EPI-Scr-CysC存在统计学差异，EPI-Scr在女性人群中的准确性低于男性人群，提示在P10方面，EPI-Scr方程在女性人群中的准确性欠佳。本研究发现，P30方面，在全部人群中，EPI-Scr与EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间均存在统计学差异，但EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间无统计学差异；男性人群中，三者间无统计学差异；女性人群中，EPI-Scr与EPI-CysC及EPI-Scr-CysC间均存在统计学差异，但EPI-CysC与EPI-Scr-CysC间无统计学差异；EPI-CysC与EPI-Scr-CysC在不同性别中不存在统计学差异，提示在P30方面，EPI-Scr方程的准确性不佳，可能因为该方程在女性人群中偏差较大。

在方程的精确度方面，本研究发现，全部人群、男性人群及女性人群中，EPI-Scr-CysC的标准误差均最低，精确度均为最高，提示在老年CKD人群，EPI-Scr-CysC方程的精确度最好，但需要指出的是EPI-CysC方程的精确度与EPI-Scr-CysC方程较为接近。

在方程的偏倚方面，本研究发现，全部人群中，EPI-Scr的绝对偏倚大于EPI-CysC及EPI-Scr-CysC，男性人群中3种方程间绝对偏倚的差异无统计学意义，女性人群中EPI-Scr的绝对偏倚大于EPI-CysC及EPI-Scr-CysC，提示EPI-Scr方程偏倚在3种方程中最大，且主要表现在女性人群。除年龄因素外，Scr是EPI-Scr方程惟一的变量，可直接影响其结果；也是EPI-Scr-CysC方程中两个变量之一，可部分影响该方程结果。而性别可影响Scr，如杜亚妮等[15]发现，在>60岁的体检人群中，男性Scr增高的比例大于女性，考虑与男女性在肌肉量、饮食、运动量方面的差异有关。本研究发现，基于Scr计算的EPI-Scr在女性人群的估算值明显高于男性和总体人群，提示EPI-Scr在女性中高估了GFR；而此2种方程估算的GFR值虽然在男性组低于rGFR，在女性组高于rGFR，但未见统计学差异，提示EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程虽然同样存在这一问题，但相比EPI-Scr方程已经进行了很好的纠正。

本研究中，我们发现在老年CKD人群中，EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程在偏倚和准确性方面无统计学差异；一致性和精确度方面各数值均接近；两方程性能接近，而且两方程偏倚均小于EPI-Scr方程；一致性、P30准确性及精确度方面均优于EPI-Scr方程；故推测EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程的性能优于EPI-Scr方程。在不同性别比较后发现，3种方程以上性能的优势在女性人群更明显，而在男性组可见3种方程间偏倚和准确性方面的差异消失，这可能与EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程开发时加入了更多的女性参与者有关，使得这两种方程在女性人群中的评估准确性明显提升。

综上所述，老年CKD人群中，尤其女性人群中，EPI-CysC及EPI-Scr-CysC方程可能更为适用。