老年2型糖尿病肾病患者血清胆红素、胱抑素C水平变化及意义

高爱滨，魏兆丽

(滨州市中心医院，山东滨州251700)

随着年龄的增长，机体各种器官功能逐渐减退，老年人(年龄≥60岁)肾脏血流量和肾小球滤过率(GFR)逐渐下降，肌酐清除率逐渐降低。糖尿病肾病(DKD)是糖尿病重要的微血管并发症，其发病率呈逐渐增高的趋势。DKD发病机制复杂，主要与长期血糖控制不良造成的机体氧化应激密切相关。近年研究表明，胆红素是体内内源性抗氧化系统的重要成员之一，对氧化应激介导的疾病具有保护作用。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一，也通过参与氧化应激促进DKD的发生发展，是判断早期肾小球滤过功能损害的敏感指标，比临床常用的肾功能检测指标敏感性更高[1,2]。2015年8月～2016年8月，我们检测了154例老年DKD患者的血清胆红素及胱抑素C水平，探讨二者在DKD发病中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期在我院住院的老年2型糖尿病患者154例，其中男82例、女72例，年龄(68.46±4.62)岁。2型糖尿病的诊断根据1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病专家委员会的诊断标准[3]。DKD诊断标准[4]依据2014年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组的DKD诊断标准。单纯糖尿病为排除糖尿病合并各种急慢性并发症。早期DKD为出现微量白蛋白尿，在3～6个月内至少出现2次尿白蛋白在20～200 mg/L，并伴有糖尿病视网膜病变。临床DKD为大量白蛋白尿，在3～6个月内至少出现2次尿白蛋白>200 mg/L，可伴水肿、高血压或肾功能不全。其中单纯糖尿病组(B组)62例、早期DKD组(C组)51例、临床DKD组(D组)41例。排除脂肪肝等肝胆系统疾病、心肺功能不全、血液系统疾病、自身免疫性疾病、糖尿病急性并发症、原发性肾脏疾病、尿毒症行透析治疗、感染及其他重大疾病者，无糖皮质激素、免疫抑制剂等特殊用药史。选取同期来院体检的健康者72例作为对照组(A组)。各组间年龄、性别差异均无统计学意义。

1.2 血清胆红素及胱抑素C水平检测 采集各组空腹静脉血，测定血清总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、直接胆红素(DBIL)、胱抑素C水平。

2 结果

2.1 各组血清胆红素及胱抑素C水平比较 TBIL水平比较，A组>B组>C组>D组(P均<0.05)；DBIL水平比较，A组、B组>C组、D组(P均<0.05)；IBIL水平比较，A组、B组>C组>D组(P均<0.05)。胱抑素C水平比较， A组

表1 各组血清胆红素及胱抑素C水平比较

注：与A组比较，*P<0.05；与B组比较，△P<0.05；与C组比较，▲P<0.05。

2.2 临床DKD患者危险因素分析 非条件Logistic逐步回归分析示，TBIL为临床DKD的独立保护因素，胱抑素C为临床DKD的独立危险因素。见表2。

表2 临床DKD危险因素的非条件Logistic逐步回归分析

3 讨论

DKD是糖尿病微血管并发症之一，患病率日益增多，在西方国家已成为导致慢性肾衰竭的最主要原因。调查显示，在糖尿病人群中DKD发病率为20%～40%，然而早期DKD起病隐匿，缺乏典型临床表现。目前，早期诊断DKD的标准主要是依靠尿微量白蛋白，然而近年研究发现，一些糖耐量异常的患者，即使尿微量白蛋白在正常范围，仍会有肾脏病理改变及肾功能减退[5]。因此，寻找有助于早期诊断DKD的检测指标，对于DKD的诊断及治疗具有重要意义。

胆红素是一种四吡咯色素，70%以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白。胆红素难溶于水，在血清中主要以胆红素-清蛋白复合体的形态运输。在肝内与葡萄糖醛酸结合的为DBIL，未结合葡萄糖醛酸的为IBIL。胆红素分子由于氢键的作用，形成卷曲、不对称状态，易于使C10位上的氢原子充分暴露而易于活化，是胆红素在体内具有抗氧化作用的原因。生理浓度下的胆红素具有强抗氧化性，可防止低密度脂蛋白脂质过氧化。由于胆红素的亲脂性，容易通过血脑屏障造成脑部损伤，故早期的研究认为，胆红素是一种内源性毒素。但近年随着对血红素加氧酶(HO)/一氧化碳胆红素系统研究的不断深入，发现血红素代谢产物胆红素及HO本身均具有极强的抗氧化、抗炎及抑制细胞凋亡能力[6,7]。当胆红素浓度下降时，体内氧化的LDL(OX-LDL)增多[8]，可损伤肾小球系膜细胞、内皮细胞、足细胞。CXCL16抗体、IFN-γ、ADAM10抑制剂等可导致OX-LDL诱导的脂质在肾小球足细胞堆积，从而促进肾小球硬化[9]。另外，OX-LDL可促使细胞内活性氧(ROS)产生，使抗ROS活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)下降，从而造成内皮细胞损伤进而促进动脉粥样硬化[10]。因此，胆红素可以降低细胞内ROS的浓度，提高机体抗氧化能力[11]。胆红素含有一个可延伸的共轭双键系统和活性氢原子，能够阻止氧化作用，而DBIL作为白蛋白配基，虽然也在血浆中转运，但其结合性不如IBIL紧密，故抗氧化性相应较弱[12]。本研究发现，四组人群之间，TBIL水平比较，A组高于B组,B组高于C组，C组高于D组，TBIL为临床DKD的独立保护因素，提示病情较重者的TBIL下降明显,胆红素水平下降可促进老年DKD的发生、发展。

胱抑素C是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，其在血中的水平不受炎症、感染、肝肾疾病的影响。研究发现，胱抑素C是判断早期肾小球滤过功能损害的敏感指标，能准确反映eGFR的变化，参与DKD的发生、发展[13]，能够早期识别蛋白尿在正常范围的DKD患者[14]。此外，胱抑素C也参与了同型半胱氨酸(Hcy)的代谢过程，可以升高血浆Hcy水平，引起氧化应激，导致微血管内皮细胞损伤和功能减退，促进微血管平滑肌细胞增殖[15]。本研究发现，各组血清胱抑素C水平比较为A组

综上所述，胆红素和胱抑素C均参与了老年DKD的发生、发展，胆红素水平随着DKD病情的进展而逐渐下降，胱抑素C水平随着DKD病情的进展而逐渐升高，胆红素和胱抑素C在老年DKD的发生发展中具有重要作用。