血清γ-谷氨酰转肽酶水平与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的关系

商书霞，宋光耀，刘晓耕，岳珂，郭丽，张建华，李玲

(1冀中能源峰峰集团有限公司总医院，河北邯郸056200；2河北省人民医院)

目前，糖尿病已经成为全球关注的慢性非传染性疾病。中国的糖尿病以2型糖尿病(T2DM)为主，其发生发展的中心环节是胰岛素抵抗(IR)。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)属于氧还原酶类，是血清中重要的转移酶之一，主要来自于肝脏，主要分布在细胞膜和线粒体上，可参与细胞抗氧化系统的组成及体内谷胱甘肽的代谢。GGT与氧化应激有密切联系，可作为氧化应激的标志[1]。氧化应激反应发生的关键催化剂为游离铁，当游离铁过多时，谷胱甘肽分解产物可以作为强还原剂，诱导细胞内GGT增多，进而发生氧化应激[2]。近期研究发现，GGT可作为代谢综合征及T2DM发生的预测因子[3,4]。2015年1月～2016年5月，我们对392例T2DM患者血清GGT水平与IR的相关性进行了分析，探讨GGT在T2DM发病中的意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在我院就诊的初诊T2DM患者392例，男186例、女206例，年龄29～74(60.72±8.86)岁。T2DM诊断标准符合世界卫生组织1999年制定的糖尿病诊断标准。纳入标准：年龄≥18岁；T2DM诊断明确；血清GGT≤58 U/L；AST和(或)ALT≤40 U/L；无肝脏及胆道疾患；血肌酐≤107 μmol/L；住院期间血BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹C肽(FCP)水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等临床资料详实。排除标准：合并肝胆疾病；嗜酒；1型糖尿病；高血压；合并糖尿病急性并发症；严重心、脑、肾及大血管病变；恶性肿瘤。

1.2 血清GGT水平检测及分组 空腹采集清晨肘静脉血，检测血清GGT水平。按照血清GGT水平四分位数分为4个水平，分别为Q1(≤16.2 U/L)98例、Q2(16.3～27.0 U/L)95例、Q3(>27.1～39.9 U/L)99例、Q4(>39.9 U/L)100例。各GGT水平的患者间年龄、性别差异无统计学意义。

2 结果

2.1 不同GGT水平的T2DM患者HOMA-IR比较 GGT为Q1、Q2、Q3、Q4水平者的HOMA-IR分别为0.536 7±0.449 6、0.685 6±0.447 0、0.736 4±0.415 5、0.953 8±0.486 1，Q4水平者HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者(P均<0.05)。

2.2 T2DM患者血清GGT水平与HOMA-IR、BMI、血压及生化指标的相关性 Pearson相关性分析示，GGT、收缩压(SBP)、FPG、TC、FCP与HOMA-IR均呈正相关(r分别为0.132、0.106、0.511、0.127、0.793，P均<0.05)。年龄、性别、BMI、舒张压(DBP)、LDL-C、HDL-C、HbA1c、TG、ALT、AST与HOMA-IR均无相关性(P均>0.05)。

2.3 T2DM患者HOMA-IR影响因素分析 血清GGT、TC水平是T2DM患者HOMA-IR的影响因素(P均<0.05)。见表1。

表1 T2DM患者HOMA-IR影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

T2DM的中心环节是IR。IR指体内周围组织(如肌肉、脂肪)对胰岛素敏感性降低，导致胰岛素对葡萄糖吸收、转化、利用等促进功能出现了抵抗。即从患者最初出现的高胰岛素血症代偿期到糖耐量受损，直至糖尿病的发生。Kwon等[5]对韩国8 707例成年人进行研究，结果显示IR是T2DM发生发展的重要因素。动物研究发现，高脂喂养的T2DM大鼠中，IR起着决定性作用[6]。血糖升高可增加二脂酰甘油(DAG)生成，通过DAG-PKC通路可激活蛋白激酶C(PKC)，致NADPH 氧化酶活化，使组织细胞产生氧化应激反应，产生更多ROS，促进了IR的发生。同时，糖尿病患者会出现多种炎性因子，干扰胰岛素信号转导途径，导致IR。Ajiboye等[7]研究显示，氧化应激与IR密切相关，在代谢综合征的发生发展中起着重要作用。

GGT是人体血清中一种重要的转移酶，主要来自肝脏[8]，广泛分布于肾、胰、肝、脾、肠等组织中。GGT的主要功能是参与谷胱甘肽代谢，通过γ-谷氨酰循环，能为细胞内谷胱甘肽再合成提供原料氨基酸。谷胱甘肽是体内重要的抗氧化系统，正常水平的GGT对谷胱甘肽前体具有积极作用，GGT水平增高提示氧自由基增多，可致多种细胞损伤，在糖尿病的发病和进展中起着重要作用。研究发现，氧化应激可能是IR的始动因素，而血清GGT水平增高与氧化应激相关，GGT水平升高可作为IR的主要标志[9]，并因此可能会成为T2DM患者氧化应激状态的辅助预测指标。氧化应激可使脂肪细胞脂解速率明显增加，大量的游离脂肪酸(FFA)经脂肪细胞自血液转运入肝，而在高胰岛素血症时，肝细胞可抑制β脂肪酸氧化，导致进入肝脏的FFA酯化为GGT增多。另外，高胰岛素血症还可增加肝内脂肪的蓄积，肝脏等脏器中脂质的异位沉积可驱动非氧化途径，导致细胞发生功能障碍及程序性死亡，引起GGT水平升高。GGT也可通过参与瘦素抵抗作用，致使其抑制胰岛素分泌的作用减弱，破坏正常反馈轴调节，引起高胰岛素血症和IR的发生。Arase等[10]研究发现，随着GGT升高，T2DM患者的HOMA-IR上升。张玉海等[11]研究发现，通过检测T2DM患者血清GGT水平可反映胰岛功能。近期研究显示，血清GGT 水平升高与IR的发生密切相关，可作为糖尿病的预测因素[12]。本研究发现，GGT为Q4水平者的HOMA-IR高于Q1、Q2、Q3水平者，Q3水平者高于Q1、Q2水平者，Q2水平者高于Q1水平者，相关性分析示血清GGT水平与HOMA-IR呈正相关，提示血清GGT水平较高的T2DM患者HOMA-IR较高。肥胖症、血压、血脂异常为代谢综合征的重要组分，也与IR密切相关[13～15]。本研究发现，随着GGT水平升高，BMI、SBP、FPG、TC、LDL-C、HDL-C逐渐上升，提示 GGT与代谢综合征密切相关，可能通过IR参与了代谢综合征的发生发展。

综上所述，血清GGT水平与T2DM患者IR相关，血清GGT水平较高者HOMA-IR较高，可作为预测T2DM发生风险的参考指标。