国产前列地尔注射液治疗糖尿病肾病的疗效及安全性

王萍++闵炜　葛敏　谢明华　张美纹　邓九零

[摘要] 目的 评估国产前列地尔注射液治疗糖尿病肾病的疗效和安全性。 方法 选取2011年1月～2013年10月在我院治疗的糖尿病肾病的患者140例，随机分为两组：治疗组（国产前列地尔组）68例，对照组（非国产前列地尔组）72例。在糖尿病的基础治疗的前提下，两组患者分别给予国产和非国产前列地尔各10 μg，静脉注射，1次/d，连续给药4周。用药前和用药后4周后检查患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白量（Upr）、尿蛋白排泄率（UAER）；血脂相关指标包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三脂（TG）；凝血相关指标包括激活的部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶原时间（PT），血清纤维蛋白原（FIB），D-二聚体（D-D）。观察治疗期间的药物不良反应。 结果 兩组患者治疗后BUN、SCr、Upr、UAER、TG、TC、LDL-C和FIB、D-D均下降（P<0.05），HDL-C上升（P<0.05），治疗后两组指标间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组均未见严重不良反应。 结论 国产前列地尔注射液是治疗糖尿病肾病的安全有效药物。

[关键词] 前列地尔；糖尿病肾病；糖尿病；安全性

[中图分类号] R587.24 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）03-0085-04

Efficacy and safety of domestic alprostadil injection in the treatment of diabetic nephropathy

WANG Ping1 MIN Wei1 GE Min1 XIE Minghua1 ZHANG Meiwen2 DENG Jiuling3

1.Department of Pharmacy， Hangzhou Yuhang District First People's Hospital， Hangzhou 311100， China； 2.Department of Endocrinology，Hangzhou Yuhang District First People's Hospital， Hangzhou 311100， China； 3.School of Pharmacy，Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310051，China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of domestic alprostadil injection in the treatment of diabetic nephropathy. Methods A total of 140 patients with diabetic nephropathy treated in our hospital from January 2011 to October 2013 were randomly divided into two groups including treatment group（domestic alprostadil group） with 68 cases and control group（non-domestic alprostadil group） with 72 cases. Under the premise of the basic treatment of diabetes， both groups were given the domestic and non-domestic alprostadil 10 μg， intravenous injection， once a day， continuously for 4 weeks， respectively. Blood urea nitrogen（BUN）， serum creatinine （SCr）， 24 h urinary protein（Upr） and urinary protein excretion rate（UAER） were measured before and 4 weeks after treatment. Serum lipid-related indexes including high density lipoprotein cholesterol （HDL-（TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG）， thecoagulation-related indexes including activated partial thromboplastin time（APTT）， prothrombin time（PT）， Serum fibrinogen （FIB）， D-dimer（DD） were also measured before and 4 weeks after treatment.Adverse drug reactions during treatment were observed. Results The levels of BUN， SCr， Upr， UAER， TG， TC， LDL-C and FIB all decreased and the level of HDL-C increased in both groupsafter treatment（P<0.05）. There was no significant difference in the indexes between the two groups after treatment（P>0.05）. No serious adverse events were observed in both groups. Conclusion Domestic alprostadil injection is a safe and effective drug for the treatment of diabetic nephropathy.

[Key words] Alprostadil； Diabetic nephropathy； Diabetes； Safety

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的合并症，是糖尿病微血管病变所致，近年来在我国的发病率呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二大原因。并且由于其复杂的代谢紊乱，一旦发展至终末期，往往比治疗其他肾病更加棘手，故及时防治对于延缓DN具有重大的意义。前列地尔的主要成分外源性前列腺素E1（PGE1），是一种血管扩张剂，并且具有抑制血小板聚集的作用。有研究报道显示[1-3]，前列地尔用于治疗DN，能够显著减少患者24 h尿蛋白，改善肾小球微循环，降低血液黏度，有效改善肾功能。本研究主要从治疗DN的临床疗效和安全性两方面入手，对国产与进口前列地尔注射液进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月～2013年10月在我院内分泌科治疗的DN患者140例。采用随机数字表将其随机分成两组，治疗组68例，男32例，女36例，年龄～岁，平均年龄（55.2±13.2）岁；对照组72例，男38例，女34例，年龄40～72岁，平均年龄（53.8±14.1）岁。两组患者的性别、年龄、病程、高血压等几种慢性病病史及吸烟史方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准，且并发糖尿病肾病：持续性蛋白尿≥0.3 g/d，慢性肾病（CKD）2～4期。

剔除标准：1型糖尿病；有糖尿病酮症、酮症酸中毒等严重急性并发症者；合并有其他系统严重原发疾病或严重器质性疾病和精神病患者；生命体征不稳定及严重肝肾功能不全者；既往对前列地尔有过敏史；研究开始前1 周内用过前列环素类扩血管药物；存在其他因素影响结果判定者；妊娠或哺乳期妇女；过敏体质者。

1.2 药品与仪器

（国产）前列地尔注射液：商品名“益康宁”，规格：2 mL：10 μg，批号：20100601A、20110630A、20120805A，本溪恒康制药有限公司生产。（非国产）前列地尔注射液：商品名“凯时”，规格：2 mL：10 μg，批号：2088PU、2021S、2016R，北京泰德制药有限公司生产。

日立血凝全自动分析仪（型号：CA77），日立全自动生化分析仪（型号：日立7600），株式会社日立制作所产品。

1.3 分组与给药方法

两组患者均给予低盐、低蛋白糖尿病饮食，蛋白质摄入量为0.8 g/（kg·d）；应用胰岛素和（或）口服降糖药物等糖尿病的基础治疗。治疗组患者给予国产前列地尔注射液（益康宁）10 μg，加入0.9%氯化钠注射液10 mL，微泵注射，每天1次；对照组患者给予非国产前列地尔注射液（凯时）10 μg，加入0.9%氯化钠注射液10 mL，微泵注射，每天1次。

两组均治疗1个疗程，1个疗程为3周。

1.4 观察指标

抽取治疗前后患者晨起空腹静脉血5 mL，观察两组患者治疗前后肾功能指标，包括血肌酐（Scr）、血尿酸氮（BUN）、24 h尿蛋白量（Upr）和尿微量蛋白排泄率（UAER）；血脂指標，包括甘油三酯（TG），总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；凝血指标，包括激活的部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶原时间（PT），血清纤维蛋白原（FIB），D-二聚体（D-D）。用药期间严密观察两组患者不良反应情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0软件对数据进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后各生化指标比较

血脂指标比较：治疗前两组患者的TG、TC、HDL-C和LDL-C差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前比较，两组治疗后TG、TC、LDL-C均下降，HDL-C上升，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组间格指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

肾功能及尿蛋白指标比较：治疗前两组患者的Scr、BUN、24 h Upr和UAER差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前指标比较，两组治疗后Scr、BUN、24 h Upr和UAER均下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组间各指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

凝血指标：治疗前两组患者的APTT、PT、FIB和D-D差异无统计学意义（P>0.05）；与治疗前指标比较，两组治疗后FIB和D-D均下降，差异有统计学意义（P<0.05），而APTT和PT治疗前后差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 药物不良反应评价

治疗期间，两组患者均未发生严重不良反应，治疗组有4例（5.9%）患者头晕，头痛，有3例（4.4%）患者出现脸面潮红、心悸；对照组有2例（2.8%）患者出现胃肠道不适，2例（2.8%）患者出现头晕，3例（4.2%）患者出现面色潮红，两组患者症状均轻微，未予特殊治疗，自然缓解。

3 讨论

DN作为糖尿病的常见合并症，对肾脏系统的多发损害而导致的高致残率和致死率的现象已日益受到临床重视。DN患者常伴有血管内皮细胞损伤，引起微炎症与凝血纤溶功能异常，同时又因高脂高糖等原因使血小板病理性合成增多，进一步加重血管内皮细胞损伤，血中凝血活性亢进，加重肾脏缺血缺氧，导致肾小球硬化，形成恶性循环[4-7]。肾小球硬化，肾小球高内压，内皮窗孔增大，均与尿蛋白增加有关。

前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集的作用，其机制是通过调节腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷浓度，激活蛋白激酶，从而促进血管扩张，增加红细胞变形能力，抑制血小板聚集，增加组织血液灌注，改善微循环。同时前列地尔通过控制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性降低肾血流量，减少肾小球内压力的上升；并通过抑制血管紧张素Ⅱ的合成，起到防止肾小球内血栓亢进、扩张微血管以及降低尿蛋白含量，从而达到改善肾功能的作用。前列地尔还可促进甘油三酯水解和激活脂蛋白酶，降低血黏度和血脂，对改善肾功能有协同作用[8-13]。

实践证明，前列地尔对糖尿病肾病（DN）是行之有效的治疗方法，并在临床上已经得到广泛应用，取得了明显临床效果[14-17]。脂质微球载体技术通过使用脂质微球包裹使药物释放速度减慢，减少其在血液和肺循环中的失活分解，并增加其生物利用度[18-21]。其机制主要为：①抑制血小板聚集，降低细胞浆内钙离子浓度，使膜蛋白质磷酸化；②抑制血小板环氧酶合成，减少生成血栓素A2（TXA2），降低促血小板聚集及动脉收缩作用；③升高环磷酸腺苷（cAMP）水平，兴奋腺苷酸环化酶，活化蛋白激酶及松弛平滑肌，从而达到扩张静脉、冠状及外周动脉。毒理试验结果表明在安全给药剂量内，非国产前列地尔既能发挥药效，又不引起强烈的血管刺激性、严重的致畸形和过敏，也不会造成严重的急性毒性作用及死亡。

本研究中国产和非国产前列地尔注射液均为脂质微球载体制剂。两组患者经过2～3周静脉注射药物的治疗，在BUN、Scr、Upr、UAER、TG、TC、LDL-C和FIB、D-D方面与基线指标比较均下降（P<0.05），HDL-C上升，而两组间比较无统计学差异。试验结果说明两组患者的疗效是相同的，国产和非国产前列地尔在治疗DN方面均取得良好的效果。

本研究中两组患者未出现大出血、心脑血管事件或死亡等严重不良反应。主要的不良反应包括头晕，头痛，面色潮红，心悸，胃肠道不适，反应均轻微，未予特殊治疗，均自然缓解。说明国产前列地尔和非国产前列地尔都是安全的治疗DN方面的药物。

综上所述，国产前列地尔注射液在治疗DN的过程中，具有与非国产前列地尔注射液相同的疗效和安全性，为患者提供了新的药物选择。

[参考文献]

[1] 张芸，冯雪芳，周蓉，等. 前列地尔治疗糖尿病肾病蛋白尿的疗效[J]. 上海交通大学学报（医学版），2007，27（3）：348-350.

[2] 徐武敏. 前列地尔联合缬沙坦治疗糖尿病肾病的疗效及对患者肾功能影响的研究[J]. 哈尔滨医药，2014，34（1）：21-22.

[3] 康俏玲. 前列地尔注射液联合吡咯列酮治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J]. 温州医学院学报，2013，43（10）：667-670.

[4] 陈香美. 凝血纤溶系统与细胞外基质调控系统在肾脏疾病中的作用[J]. 中华肾脏病杂志，2001，17（5）：348-349.

[5] 李志兰，陈佩宏，叶玉妹. 凝血酶敏感蛋白-1与肾脏疾病的研究进展[J]. 医药前沿，2016， 6（11）：14-15.

[6] Collantes-Rodríguez C，Jiménez-Gallo D，Arjona-Aguilera C，et al. Treatment of skin ulcers secondary to sneddon syndrome with alprostadil（prostaglandin E1）[J]. JAMA Dermatol，2016， 152（6）：726-7.

[7] Lipinsky PV，Sirotin IV，Skoroglyadov AV，et al. Effects of prostaglandin E1 on callus formation in rabbits[J]. BMC Musculoskelet Disord，2015，16：247.

[8] 金洁娜，孙慧艳，徐赵钕，等. 前列地尔治疗早期糖尿病肾病疗效及安全性观察[J]. 重庆医学，2016，25（10）：1337-1342.

[9] 符晓阳，蔡传奇，郑鸿，等. 前列腺素E1促进血管内皮细胞增生和迁移及其机制[J]. 中华医学杂志，2013，93（3）：222-225.

[10] 范建军，李更新，李敬文，等. 前列地尔注射液对老年患者冠脉介入治疗術后对比剂肾病的预防[J]. 实用医学杂志，2016，32（7）：1164-1166.

[11] 马爱玲，杨娜，侯仰民，等. 前列腺素E1辅助治疗对糖尿病肾病患者的疗效及炎症因子抑制作用观察[J]. 中国药师，2016，19（5）：907-909.

[12] Paczkowski R，Kennedy-Martin T，Rayner S. A review of the utility values used in published cost-effectiveness analyses of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker therapy in patients with diabetic nephropathy[J]. Value Health，2014，17（7）：A550- A551.

[13] Pathak JV，Dass EE. A retrospective study of the effects of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in diabetic nephropathy[J]. Indian J Pharmacol，2015，47（2）：148-152.

[14] 刘华，沈颖，师红林，等. 前列地尔脂球载体制剂（Lipo PGE1）治疗老年糖尿病肾病的疗效观察[J]. 现代预防医学，2010，37（23）：107-108.

[15] 刘玉才，徐飞. 前列地尔治疗糖尿病肾病的机制及临床应用[J]. 中国老年学杂志，2016，36（2）：500-501.

[16] 王健，张凤平. 前列地尔用于糖尿病肾病患者效果观察[J]. 山东医药，2015，36（2）： 107-108.

[17] Ye Z，Lu H，Guo W，et al. The effect of alprostadil on preventing contrast-inducednephropathyfor percutaneous coronary intervention indiabeticpatients：A systematic review and meta-analysis[J]. Medicine（Baltimore），2016， 95（46）：e5306.

[18] Ma J，Teng H，Wang J，et al. A highly stable norcantharidin loadedlipid microspheres：Preparation，biodistribution and targeting evaluation[J]. Int J Pharm. 2014，473（1-2）：475-484.

[19] 王春燕，郑辉. 紫杉醇脂质微球注射液对荷人肺癌H460裸鼠的抑瘤作用[J]. 癌变·畸变·突变，2014，26（1）：49-51.

[20] Singh MR， Pradhan K， Singh D. Lipid matrix systems with emphasis on lipid microspheres：potent carriers for transcutaneous delivery of bioactives[J]. Curr Drug Deliv，2012，9（3）：243-254.

[21] 齐雪松，李宁，王春燕，等. 酒石酸长春瑞滨脂质微球注射液对荷人乳腺癌裸鼠肿瘤生长的影响[J]. 癌变·畸变·突变，2016，28（2）：103-106.

（收稿日期：2016-10-16）