小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常疗效的影响

牛利红，李学文

小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常疗效的影响

牛利红1，李学文2

目的 探讨小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常疗效的影响。方法 收集2014年1月—2015年8月于山西大医院心内科诊断为房性心律失常(房性早搏、阵发房颤)的病人101例，年龄46岁～85岁。随机分为3组，索他洛尔组(S组)32例、美托洛尔组(M组)28例和索他洛尔联合美托洛尔组(SM组)41例，应用24 h 动态心电图评价3组治疗效果。结果 3组间QTc间期比较，服药前比较无统计学意义(P>0.05)，服药4周比较有统计学意义(P<0.05)；各组内比较S组病人服药前与服药4周有统计学意义(P<0.05)，M组和SM组无统计学意义(P>0.05)。S组、M组、S组疗效比较差异有统计学意义(62.5% vs 35.7% vs 80.49%，P<0.001)，且SM组疗效优于S组和M组(P<0.05)，S组优于M组(P<0.05)。结论 小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常的疗效优于单独应用两者中任意一种，且联合应用可减小对QTc间期的影响。

房性早搏；阵发房颤；索他洛尔；美托洛尔；QTc间期

房性早搏和阵发房颤是临床上常见的心律失常，其治疗方法有多种，尽管近年来导管消融技术使其治疗有了根治的可能，但由于其对技术及设备的要求较高等原因，药物治疗仍然是临床最常用的方法。索他洛尔作为一种同时具有Ⅱ类β受体阻滞作用及Ⅲ类动作电位延长作用的抗心律失常药，已证明其单独使用对室性及房性心律失常均有较好的疗效[1-2]，但因其对QT间期呈剂量依赖性延长，而这可能导致致命的尖端扭转型室性心动过速[3-4]，故尽可能减少治疗剂量成为避免不良反应的首选方法。美托洛尔能选择性阻断心脏β1受体，快速有效地降低心动过速和消除心律失常；同时增加迷走神经张力，改善自主神经平衡状态，降低心源性猝死的发生率，同时缩短QT间期[5]。研究表明药物诱发QTc> 500 ms时，发生尖端扭转型室速的危险明显增加[6]。在达到治疗效果的同时尽可能减少至QTc延长的药物剂量可减低发生尖端扭转型室速的危险。目前小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用治疗房性心律失常的报道较少。本研究旨在探讨此两种药物小剂量联合应用，对房性心律失常的疗效及对QTc间期的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 入选标准：房性早搏>2 000次/24 h或房性早搏<2 000次/24 h，但有明显的心悸、胸闷、乏力、头晕等症状需要改善者；阵发房颤≥1次/24 h；血压>≥100/60 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa) ； 心功能NYHAⅠ级、Ⅱ级；知情并同意参与研究。

排除标准：近3个月内有心肌梗死史，心力衰竭(心功能Ⅲ级、Ⅳ级)，心动过缓(心率<60 次/min)，病态窦房结综合征或室内传导阻滞和房室阻滞；先天性或获得性长QT综合征病人；QT间期≥ 450 ms；低血压收缩压<100 mmHg；近3个月内使用过胺碘酮；需同时使用其他抗心律失常药、β受体阻滞剂、排钾利尿剂； 阻塞性肺部疾病；严重肝肾疾病；低钾血症；β受体阻滞剂过敏；孕妇及哺乳期妇女。

1.2 药品与仪器 药品为盐酸索他洛尔片(每片80 mg)，由中美上海施贵宝制药有限公司生产，酒石酸美托洛尔片(每片25 mg)，由阿斯利康制药有限公司生产。

1.3 方法 首诊病人直接给予下述治疗之一，其余病人在研究开始之前，停用所有抗心律失常药5个半衰期以上。将101例病人随机分为3组，索他洛尔组(S组)32例(40 mg，每天2次)，美托洛尔组(M组)28例(12.5 mg，每天2次)，索他洛尔联合美托洛尔组(SM组)41例(索他洛尔 40 mg+美托洛尔12.5 mg，每天2次)，连续4周。疗程开始前、服药4周分别行动态心电图检查记录心律失常情况，同时行12导联同步心电图记录心率、计算QTc间期。停药指征：心电图心率<55次/min或动态心电图最慢心率<40次/min，房颤病人出现多次RR间期>2 s、QTc间期≥500 ms则停药。

1.4 疗效判定标准 对用药前后动态心电图进行比较，显效：房性早搏减少≥80%，阵发房颤消失或房颤负荷减少≥80%；有效：房性早搏减少≥50%，阵发房颤未消失，但房颤负荷减少≥50%；无效：未达上述标准。

2 结 果

2.1 入选病人概况 共入选病人101例，冠心病心绞痛23例，高血压病51例，风湿性心脏疾病等16例，无基础病因11例。索他洛尔组32例(房早22例，阵发房颤10例)，美托洛尔组28例(房早16例，阵发房颤12例)，联合用药组41例(房早28例，阵发房颤13例)。

2.2 各组病人基线特征比较(见表1) 各组年龄(P=0.245)、性别(P=0.862)、体重指数(P=0.627)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 各组病人基线特征比较

2.3 各组病人心率比较(见表2) 3组服药前与服药4周心率比较无统计学意义(P>0.05)，各组内比较服药前与服药4周有统计学意义(P<0.05)。

2.4 各组QTc间期的比较(见表3) 3组间比较QTc间期服药前无统计学意义(P>0.05)，服药4周有统计学意义(P<0.05)，各组内比较S组服药前与服药4周有统计学意义(P<0.05)，M组和SM组无统计学意义。

2.5 各组疗效比较(见表4)

表4 各组疗效比较

2.6 不良反应 研究过程中S组有1例于服药后3 d出现腹部不适，2例服药4周后QTc>500 ms；SM组1例于服药后1周出现全身无力，2例出现窦性心动过缓(<55次/min)。

3 讨 论

索他洛尔除了具有β受体阻滞剂的效应，也有Ⅲ类抗心律失常活性作用。可阻断至少一种既表达在人类心房又表达在心室的复极钾电流，从而延长心房、心室动作电位时程，有效治疗心律失常，不影响心房、心室传导速度[7-8]。Piccini等[9]对2 838例服用索他洛尔或胺碘酮或未服抗心律失常药物的冠状动脉疾病合并心律失常病人，使用Cox比例风险模型比较累积生存率及并发症，发现服用索他洛尔治疗的病人发生心肌梗死、心功能不全等并发症及死亡率较服用胺碘酮或无抗心律失常药物均低。Nancy等[10]使用MarketScan数据库，对8 562例年龄<65岁，没有已知的冠状动脉疾病或心脏衰竭的房颤病人通过多元Logistic回归分析，给予抗心律失常药物随访1年，索他洛尔因副反应停药最低(40%)。ESC2012指南也指出对于房颤病人药物复律治疗，对于合并冠心病的房颤病人，可以首选索他洛尔复律治疗 。但由于索他洛尔的反向频率依赖性效应，在心率慢时其药物作用会增强，造成不应期及心电图的QT间期延长，导致致命性心律失常(尖端扭转性室速发生)[4-5]，故长期大剂量应用有一定的风险。Yusuf等[5]研究发现，服用索他洛尔时，监测QTc间期<450 ms时是安全的，但当QTc间期>500 ms时发生心律失常的危险性明显增加。

本研究中索他洛尔组有效率为62.5%，治疗过程未发生致命性心律失常，但服药4周后有2例QTc间期>500 ms，故长期单独使用小剂量索他洛尔的安全性并不理想。

小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用治疗心律失常的研究尚少见。本研究在美托洛尔有效控制心室率的基础上，使用小剂量索他洛尔，在达到疗效的同时减少对QT间期的影响，并避免为提高疗效而增加剂量所引起的如尖端扭转性室速等严重致心律失常的副反应。本研究中，联合用药组有效率80.49%，较索他洛尔组和美托洛尔组均高，且服药4周QTc间期与服药前比较未见明显延长，虽有2例病人发生窦性心动过缓但并未发生致命性心律失常。

小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常的疗效优于单独应用两者中任意一种，且联合应用可减小对QTc间期的影响，降低发生不良反应的风险。

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(本文编辑王雅洁)

1.山西医科大学附属大医院心内科在读硕士研究生 (太原 030001)；2.山西医科大学附属大医院

李学文，E-mail：xue wenli@126.com

R541.7 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.06.020

1672-1349(2017)06-0706-03

2016-07-13)

引用信息：牛利红，李学文.小剂量索他洛尔与美托洛尔联合应用对房性心律失常疗效的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(6)：706-708.