乳腺癌放射治疗致心脏损伤的保护及治疗研究进展

孙利平， 赵建国

(内蒙古医科大学附属医院 放疗科，内蒙古自治区 呼和浩特 010050 )

综述

乳腺癌放射治疗致心脏损伤的保护及治疗研究进展

孙利平， 赵建国

(内蒙古医科大学附属医院 放疗科，内蒙古自治区 呼和浩特 010050 )

乳腺癌是中国女性最常见的癌症，约有27%的乳腺癌患者接受放射治疗，这一比率随着保乳术的增加而呈上升趋势。然而放疗在降低乳腺癌患者的局部复发率的同时，可能会引起心脏的放射损伤，这种损伤一旦出现往往是不可逆的，放射性心脏病(radiation-induced heart disease, RIHD)已成为长期生存患者的主要非乳腺癌死亡原因。随着放疗技术的革新，心脏的受照剂量与体积被一再降低，从剂量学方面预防了RIHD的发生。本文就RIHD的损伤机制、精准放疗对心脏的保护措施、RIHD的影响因素与诊断以及RIHD治疗等方面的研究进展进行探讨。

乳腺癌；放射治疗；心脏损伤

乳腺癌术后放疗是其综合治疗的重要组成部分，但研究表明乳腺癌放疗会增加放射性心脏病的发生，其发生率与心脏受到的平均剂量呈正比，放疗前有心血管病史如高血压病、冠心病等可能进一步增加放射性心脏病(radiation-induced heart disease, RIHD)风险[1]。早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)分析了78个随机临床试验，约4万名乳腺癌患者，发现因心脏病死亡率的增加抵消了放射治疗提高的生存率，且绝大多数患者死于缺血性心脏病[2]。预防RIHD的要点是降低心脏受照剂量与体积。既往乳腺癌放疗常规采用切线野照射，然而仍有部分患者(尤其左侧乳腺癌)心脏不可避免受到高剂量射线照射。现代精准放射治疗通过减少心脏受照体积、降低心脏的受照剂量最直接的从剂量上保护了心脏，从而达到预防RIHD的目的。资料显示随着现代放疗技术的广泛应用，乳腺癌术后放疗患者的心脏死亡率呈下降趋势[3]。现就RIHD的损伤机制、精准放疗对心脏的保护作用、RIHD的影响因素与诊断以及RIHD治疗等方面的研究进展综述如下。

1 损伤机制

乳腺癌放射治疗主要引起冠状动脉、心肌细胞、心包、瓣膜与心脏传导系统的继发性损害。冠状动脉的损伤与动脉粥样硬化的病理学相似，放疗导致内皮、平滑肌细胞和肌成纤维细胞内膜增殖与含脂质的巨噬细胞沿着动脉内壁形成斑块沉积以及内皮下纤维化，最终造成管腔狭窄，临床表现为缺血性心脏病[4]。Correa等[5]研究结果显示：放射治疗所致的冠状动脉损伤以冠状动脉左前降支(LAD)为主(88%)。心肌细胞是晚反应组织，放疗直接导致心肌细胞损伤较小，放射损伤实际上是由毛细血管内皮细胞损伤引起的。毛细血管内皮的损伤导致炎症与血栓前状态，进而引起细胞死亡，最终导致心肌组织纤维化。接受放疗的心脏体积增加将会引起广泛的心肌损伤，进而影响心脏灌注，室壁运动和心室充盈，在诸如劳累、感染等诱因下即可能发生心力衰竭。心包疾病继发于急性放射性心包损伤引起的纤维蛋白沉积、胶原替代心包脂肪。正常心包厚度<0.5 mm，病变的心包厚度可达8 mm。随着疾病进展，心包日渐僵硬、伴或不伴心包积液，心脏活动度降低，最终形成缩窄性心包炎。放疗引起的瓣膜疾病和心律失常较为少见，目前研究显示其与导致心脏纤维化的微血管损伤或导致心肌细胞传导异常的瓣膜或微血管损伤相关[6]。

2 精准放疗对心脏的保护作用

2.1 调强放射治疗技术(intensity modulated radiation therapy，IMRT)

IMRT是目前开展最为广泛的放射治疗技术。由于乳腺形状与胸壁弯曲度差异，同一患者不同层面的胸壁弯曲度和乳腺厚度变化也较为显著，这导致靶区常规切线野照射的靶区剂量分布不均，甚至部分心脏仍接受较大剂量照射。IMRT是常规治疗计划设计的逆过程，通过对靶区内各点的输出剂量按要求预定，使靶区三维剂量分布更加适形，显著改善靶区剂量均匀性，可以使高剂量区域更贴近目标组织，从而减少心脏组织的高剂量区域。研究中显示，正向IMRT与逆向IMRT相比显著降低平均心脏剂量(5.46 Gy: 15.48 Gy)[7]，姜庆丰等[8]对13例左侧乳腺癌病例单独进行心脏受照剂量分析得出：VMAT(容积旋转调强)可以降低心脏高剂量区(≥20 Gy)体积，但低剂量区(≤10 Gy)体积相对增加，VMAT和三维适形治疗技术(3-dimension conformal radiotherapy，3-D CRT)相比，心脏平均剂量分别为5.2 Gy和4.1 Gy，而高于20 Gy、30 Gy的体积分别为3%∶5%、1%∶3%(VMAT：3D-CRT)。

2.2 图像引导放疗技术(Image-guided Radiotherapy, IGRT)

日常放疗过程中，存在各种影响摆位精确度因素，从而造成治疗等中心与计划 CT 等中心的位置出现偏差，使得实际放疗的剂量分布与计划设计剂量分布不一致，进而导致肿瘤受照剂量不足或危及器官过量照射。 图像引导放射治疗可与IMRT、3D-CRT等放疗方法结合，可更好保护正常组织，同时提高肿瘤的照射剂量[9]。IGRT与IMRT结合，心脏受照达30 Gy(V30)的区域为0.03%，而IGRT与3D-CRT结合时V30为1.14%，同时心脏平均剂量也较单纯IMRT和单纯3D-CRT放疗有所降低[10]。

2.3 呼吸门控技术

患者屏息时，隔膜向后、向内和向下拉离心脏，与患者自由呼吸时接受的剂量相比心脏接受的平均剂量大约减少2～3 Gy，因此通过让患者在CT模拟时和每天治疗期间保持屏息，能显著降低心脏整体受照剂量(包括平均剂量)约50%。特别是放射治疗左侧乳腺癌时，主动呼吸控制可降低心脏和LAD的剂量[11-12]。切线野照射结合呼吸门控技术可将乳腺癌患者LAD中位V25由40.2%降至0.1%，平均RIHD死亡率由0.49%降至0.02%[13]。保乳术后单个乳房放射治疗时，正向IMRT自主呼吸时心脏平均剂量为3.2 Gy，而结合呼吸门控时心脏平均剂量为1.3 Gy[14]。陈心得等[15]将呼吸门控技术应用于乳腺癌根治术后放射治疗，计划靶区(planning target volume, PTV)的照射剂量在呼吸门控屏气状态与自由呼吸状态无明显区别，而心脏受照剂量下降约3%。

2.4 俯卧位乳腺癌放疗技术

俯卧位时，重力作用会使乳腺组织远离心脏，因此采用保乳术后俯卧位放疗可以降低心脏等重要器官受照剂量。研究表明，乳房较大的女性使用俯卧位放疗收益更多，Buijsen等[16]的研究中(包括D杯和以上的妇女)，心脏V30从7.3%(仰卧位)减少至2.4%(俯卧位)。Varga 等[17]报道，仰卧3D-CRT放疗平均心脏剂量为2.9 Gy，而俯卧位3D-CRT平均心脏剂量为2.2 Gy。此外，对于胸壁和心脏距离较近患者和BMI指数较高的肥胖患者，俯卧位放疗具有明显优势。我国学者应用Meta分析了13个研究，比较左侧乳腺癌患者仰卧位与俯卧位心脏受照剂量差异，结果显示：左侧乳腺癌术后俯卧位放疗科显著降低心脏的Dmean和V30(P=0.002)[18]。

2.5 质子束治疗(proton beam therapy,PBT)

PBT目前还未广泛应用，但质子束治疗对于心脏的保护有无可比拟的优点。PBT治疗优势在于“Bragg peak”现象，其在进入人体组织时可将大量能量集中在接近射程终点。医生可通过调节质子加速器能量使高能量区集中在病人体内特定区域，而高能量区后方放射剂量近乎为零。因此，医生可以使放射线高剂量区集中于靶区，从而避免正常组织受到照射。 Ares等[19]报道，仅对乳腺区域放疗时，3D-CRT平均心脏剂量为12 Gy，而PBT平均心脏剂量为1 Gy，在对乳腺和全区域淋巴结的放疗时，宽切线野照射平均心脏剂量为18.0 Gy，而PBT为3.5 Gy。而对于局部晚期乳腺癌，PBT可以很好地覆盖胸壁和淋巴结，同时降低心脏和同侧肺的剂量[20]。

2.6 螺旋断层放疗(tomotherapy，TOMO)

螺旋断层放疗是目前最先进肿瘤放射治疗技术之一， 其独创性设计使直线加速器与螺旋CT 完美结合， 突破了传统加速器的诸多限制，CT 引导下360°聚焦断层照射技术高效、精确，可用于全身各种肿瘤，尤其对多发病灶和紧邻重要脏器或组织器官肿瘤，其治疗优势明显。有研究比较TOMO和IMRT治疗局部进展期乳腺癌的心脏保护作用：两种技术均较好覆盖靶区，但TOMO靶区剂量更均匀，既避免保护心脏受到高剂量照射，又降低剂量体积(V5和V10)[21]。另一项研究中，TOMO可降低伴有不良心脏解剖的左乳腺癌患者心脏高剂量照射区(以在切线范围内最大心深≥1.0 cm为判定心脏不良解剖的标准)，在这种特定的指标中，TOMO可以将心脏V35从3DCRT放疗时的3.6%降低到0.5%[22]。

综上所述，与常规放疗相比，精准放疗在降低心脏受量与受照体积方面具有极大优势。放疗所致心脏损伤与心脏受照剂量密切相关，而各种新技术均能够兼顾心脏高受照剂量和平均受照剂量的限制，这种保护心脏的作用是最为直接的。由于乳腺癌患者乳腺位置受呼吸运动影响较大，IMRT结合呼吸门控技术可一定程度上确保IMRT准确实施。IGRT也可与不同治疗方式相结合以降低心脏受照剂量。俯卧位治疗对于乳房较大的保乳术后放疗患者有一定收益，并能与呼吸门控技术结合进一步降低心脏剂量。对于部分不良心脏解剖患者，TOMO与IMRT相比具有更好的靶区适形性，同时降低心脏受照剂量，还解决了乳腺癌术后改良根治术的接野问题，但其大规模用于临床尚需时日。

3 RIHD的危险因素与诊断

加利福尼亚大学旧金山分校研究了2007—2013年间的256例左乳癌放疗患者(照射范围不包括内乳淋巴结)，心脏平均剂量在0.91～4.45 Gy之间，即使照射体积相对较小，仍有部分患者出现RIHD并发症[23]。研究显示，放疗前有缺血性心脏病是RIHD重要危险因素，另外冠脉发育不良、高血压、糖尿病、吸烟、使用蒽环类药物等也增加了罹患RIHD几率[24]。

RIDH诊断方面：(1)脑钠肽前体(NT-proBNP)：马海锋等[25]研究发现,放疗后血浆NT-proBNP水平[31.7～268.2(105.8±73.48)ng/L]较放疗前[6.1～119.5(60.37±38.46)ng/L]明显升高；(2)高敏感性心肌肌钙蛋白T(hscTnT)：其能在放疗期间检测出轻微心肌损伤，Skyttä等[26]对58例只接受辅助性乳腺肿瘤放疗，而不进行化疗的早期、左侧乳腺癌或原位导管癌患者进行的前瞻性研究显示，21%的患者放射治疗期间hscTnT较治疗前上升超过30%；(3)动态心电图(Dynamic Electrocardiography, DCG)：陈晓婕等[27]对126例接受IMRT治疗的胸部肿瘤患者治疗前、治疗后与治疗结束后半年异常DCG发生率进行比较，结果显示，房(室)性心律失常、ST-T改变在治疗后较治疗前明显增加，放疗半年后心电图可恢复正常；(4)应变率成像(strain rate imaging,SRI)：Erven等[28]分别于放射治疗前，放射治疗后以及放射治疗后8和14个月对51例左侧乳腺癌放射治疗患者进行了SRI，全部SRI中均观察到应变率降低[放射治疗后：(-17.5±1.9)%，放射治疗后8个月：(-16.6±1.4)%，放射治疗14个月后：(-17.7±1.9)%]，相较于常规心电图，应变率成像检测到的区域性、亚临床心脏损伤可以持续到放疗结束后的14个月；(5)SPECT：Zellars等[29]研究发现，左乳腺癌术后放疗患者使用呼吸门控与未使用呼吸门控，其顶端和左前降支冠状动脉节段在SPECT扫描上的灌注显著减少。

4 RIHD的治疗

RIHD治疗方式与非放射性心脏病治疗相似，一般采用抗心绞痛、抗心律失常、心包穿刺和高蛋白、高维生素饮食、卧床休息、吸氧等对症支持治疗。针对放疗引起的心肌细胞纤维化、动脉粥样硬化、毛细血管损伤，可应用他汀类药物、抗氧化剂、肾素-血管紧张素转化酶抑制剂等予以治疗，从而降低心肌纤维化、延缓动脉斑块进展、减少放射性心包炎的发生[30]。对于需要手术治疗的放射性心脏病(如慢性心律失常或重度传导阻滞需接受起搏器治疗)，放疗引起的周围组织损伤会增加手术风险[31]。近年来，有学者应用中药制剂治疗放射性心脏病也取得一定效果，参松养心胶囊和红景天均能减少放疗期间血清中细胞炎性因子产生，抑制IBS值升高，对放射治疗患者心脏有保护作用[32]。屈强[33]观察黄芪注射液联合放疗与单独放疗治疗恶性肿瘤患者的心脏损伤情况，结果提示黄芪注射液能够保护放射性心脏损伤，与放疗联用能够提高胸部肿瘤治疗效果。

5 结 语

随着乳腺癌现代精准放疗的应用，人们会更加重视RIHD对于乳腺癌患者长期生存及生活质量的影响。现代精准放疗技术能够在治疗乳腺癌同时降低心脏受照体积与剂量，合理应用精准放疗技术对降低放射性心脏病发生具有重要意义。早期应用实验室与影像学检查评估心脏受损情况，可为临床治疗提供有价值依据。对有危险因素的乳腺癌放疗患者可建立相应随诊模式，定期复查相关影像学检查、心电图与心脏生物标志物检查，了解心脏损伤发生情况，以尽早发现、诊断、干预治疗。

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Advancesinprotectionandtreatmentofcardiacinjuryduringbreastcancerradiotherapy

SUN Liping, ZHAO Jianguo

(DepartmentofRadiotherapy,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Huhhot010050,China)

Breast cancer is the most common type of cancer in Chinese women. About 27% of breast cancer patients receive radiation therapy. This rate is growing with the increasing number of breast-conserving surgery. However, although radiation therapy may reduce the local recurrence rate in breast cancer patients, it may cause cardiac radiation damage and such damage is often irreversible once it appears. Radiation-Induced Heart Disease (RIHD) has become the leading cause of non-breast cancer death in long-term survivors. With the innovation of radiotherapy technology, the radiation dosage and volume to the heart have been repeatedly reduced, and the occurrence of RIHD has been prevented from dosimetry. In this paper, the research progress of RIHD damage mechanism, cardiac protection measures when doing precise radiotherapy, influential factors and diagnosis of RIHD and RIHD treatment are discussed.

breast cancer; radiotherapy; radiation-induced heart disease

孙利平(1993-)，女，硕士研究生。E-mail：2211072345@qq.com

赵建国，教授。E-mail：suli1012@163.com

10.11724/jdmu.2017.06.18

R737.9，R730.55

A

1671-7295(2017)06-0600-05

孙利平，赵建国.乳腺癌放射治疗致心脏损伤的保护及治疗研究进展[J].大连医科大学学报，2017,39(6)：600-604.

2017-06-01；

2017-11-05)