血压节律、血压变异性与高血压时间生物治疗

杨丽娜,丁彦春

(1.大连医科大学 研究生院, 辽宁 大连 116044；2.大连医科大学附属第二医院 心内5科, 辽宁 大连 116027)

综述

血压节律、血压变异性与高血压时间生物治疗

杨丽娜1,丁彦春2

(1.大连医科大学 研究生院, 辽宁 大连 116044；2.大连医科大学附属第二医院 心内5科, 辽宁 大连 116027)

血压自身存在昼夜节律性变化，但异常的血压波动易引起高血压并发症，非杓形血压较杓形血压更易引起高血压靶器官损害。降压治疗不仅要血压数值达标，更应恢复正常的血压昼夜节律，减少血压波动，实现平稳有效的降压。高血压的时间生物治疗，就是依据个体的血压昼夜节律，根据不同降压药的作用特点，调整用药时间，实现合理、优势、平稳、精准降压。

血压节律； 血压变异性； 高血压； 时间治疗学

生物体的生命活动具有按照特定时间进行周期变化的特点，这种依据时间变化而出现周期性波动的规律称为生物节律。生物节律中以“昼夜节律”研究最普遍，它是与人类最密切相关的一种节律。20世纪中期人们首先提出生物钟概念来描述生物体生命活动的这种内在节律性[1]。生物节律的异常与心血管疾病的发生，发展之间存在着密切关系[2]。人体血压的变化有显著的生物节律。正常人体的血压是“两峰一谷”的杓形节律，正常的生物节律破坏会引起血压升高和靶器官损伤[3]。在相同血压水平下，血压变异性越大，靶器官损害率越高，越重。维持或恢复高血压患者正常的血压节律，能够在一定程度上减少靶器官损害。高血压的时间生物学治疗就是根据个体的血压昼夜节律变化特点，选择用药时间，用药剂型，实现更精准、更高效、更合理的治疗，从而达到减少高血压并发症的目的。本文针对血压节律及血压变异性对高血压靶器官损害的影响及与高血压时间生物治疗的研究进展作一综述。

1 血压的生物节律变化

生物钟是机体的定时体系，它使机体行为、生理呈现近似24 h 节律，它是由生物体内的时间结构域所决定。生物钟分为中枢生物钟和外周生物钟，中枢生物钟位于下丘脑的室上核，外周生物钟存在于外周器官和细胞中。生物钟受基因控制，到目前为止已被证实的有8个基因，Clock、CKIε、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Bmal1[4-9]，近几年研究证实细胞的磷酸戊糖途径通过NADPH生物氧化途径控制生物节律[10]。受机体生物钟的影响，血压波动有明显的节律性，健康人的血压以24 h为周期的规律性波动，成为昼夜节律，昼夜血压监测是临床上最常用、最方便的检测血压节律的手段，正常血压呈现一定的节律，即夜间血压低，清晨4：00～5：00开始上升，早晨6：00～8：00基本上达到最高峰之后平稳下降，下午16：00～18：00再次出现小高峰其后逐渐下降，夜间2：00～3：00处于低谷，即正常生理状态下血压的双峰一谷杓形血压。1988年, O’Brien 首次报道正常血压波动呈杓型，而夜间血压不降低或降低过度则称为非勺型。人们将这种血压变化分为3种类型：杓形：指夜间血压均值较日间均值降低10%～20%；超杓形或深杓形：指夜间血压降低超过20%；非杓形：指夜间血压下降不足10%。有部分患者(特别是老年高血压患者)夜间血压水平高于日间，称为反杓形。心血管疾病的发病高峰、靶器官损伤都与血压异常升高及失去正常节律有关，夜间血压升高更易引起靶器官损害，非杓形血压较杓形血压更易引起靶器官损害[11]。

生理情况下，虽然血压呈波动性，但是24 h 波动范围通常在平均血压上下10～15 mmHg范围内，不会出现过高或过低的血压值，这是因为体内存在着复杂的调节机制，维持血压的正常波动。一定水平的血压是维持组织器官有效血液灌注的前提，为保证机体更好地适应内环境稳态和外界环境的变化，血压的水平也在不断波动，日间患者劳作、故血压高来维持，夜间休息状态，故血压低，这样就呈现昼夜节律。任何形式的异常血压节律都会引起人体机体内环境的稳态失衡，进而引起靶器官器官损伤。

2 血压变异性

血压水平受各种生理、病理、精神或环境等因素的影响而不断波动。血压变异性(blood pressure variability，BPV)指一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分泌动态调节综合平衡的结果。血压变异是人类血压的最基本的生理特征之一。BPV按时间分类可以分为短时变异和长时变异，短时变异性包括数分钟和数小时间变异，长时变异性: 包括数日内变异、数周内变异、季节变异。通常BPV是指昼夜24 h血压的变化程度。20世纪80年代随着动态血压监测(ambulatory blood pressuer monitoring, ABPM)技术的广泛开展，形成了BPV的概念。1987年Mancia首先报告了BPV与高血压患者的并发症及靶器官损伤有关[12]；近30年动物学研究对BPV与靶器官损伤的机制性探索逐步完善。近几年，BPV与高血压靶器官损害之间联系受到重视，BPV越大高血压患者的靶器官损伤越重，且有研究表明会引起全因死亡率增加[13]。

2.1 BPV与心脏损害

心脏是高血压患者最常累及靶器官，主要表现为左心肥大，进一步发展可能导致心力衰竭。研究表明，平均血压相等的患者，BPV大的左心肥厚发生率增加；BPV与左心肥厚相关，并且不依赖于平均血压，可能是由于血压波动增大，造成组织的灌注时高时低，直接损伤血管内皮，还激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS系统)，进而引起左室肥厚。另有研究证实，BPV还是心律失常的最新预测因素，BPV大的患者，各种心律失常发生的危险因素增加，其主要机制，可能是BPV增大患者压力感受性反射减弱，交感活性增加，迷走活性减弱，血中儿茶酚胺与乙酰胆碱的比例失调，改变了心肌兴奋性及离子通透性，产生折返及触发活动从而促进心律失常的发生；另外，BPV增大导致患者左心肥厚增加，心脏结构和功能紊乱，也增加了心律失常的发生。

2.2 BPV与脑损害

高血压患者BPV增大，血压波动明显，组织灌注时高时低，夜间血压不能相应下降及晨起血压高峰，都是增加脑卒中发生的危险因素。UK-TIA显示，随访有脑血管疾病病史发生脑卒中的患者中，发现收缩压变异性可以预测脑卒中的发生，且价值大于血压平均值[14]；近些年研究也显示，相对于血压平均值，BPV具有更强的脑卒中风险预测价值，尤其是对于轻中度高血压患者。

2.3 BPV与肾脏损害

肾脏作为高血压的一个重要靶器官，24 h BPV、夜间血压水平、昼夜24 h血压差距是造成靶器官损害的重要因素，可能的机制，血压晨峰与血管内皮功能损伤程度密切相关，使患者更易引起血管内皮功能损伤而出现肾脏损害；此外，生理性BPV较少或消失，夜间高血压也会导致肾功能损伤，夜间血压不能相应下降，肾小球灌注增加，损伤血管内皮，导致微量白蛋白分泌增加，加速肾脏损伤。

2.4 BPV与血管损伤

高血压患者BPV大者由于血压波动大，增加了血管内压力对血管内膜的创伤作用，从而促进血管壁纤维化及动脉硬化的形成，Sander等[15]研究显示，BPV每增加1 mmHg，颈动脉内膜中层厚度增加0.005～0.012 mm，徐燕等[16]也证实BPV增高，颈动脉粥样硬化程度也越重。且独立于平均血压，BPV是颈动脉粥样硬化的重要影响因素。BPV造成血管损伤可能机制：可能的机制为：BPV增高直接导致血管内壁承受的剪切力波动增加，更容易造成血管内皮细胞损伤；同时RAAS系统激活，促进血管壁炎症反应，以上机制并非相互平行，而是并联与串联的混合导致了动脉粥样硬化的形成与发展[17]。

3 血压波动影响机制

生理状态下,BPV既受内源性机制的调控，又受到机体外部多种因素的影响，正在接受治疗的高血压患者，所用降压药物的活性作用以及服用方式亦可显著影响患者的血压波动特征。

3.1 神经机制

血压节律还受交感神经和副交感神经的影响，日间劳作、活动以交感神经兴奋为主，血压轻度升高；夜间休息、睡眠状态以副交感神经兴奋为主，血压轻度降低。沈安娜等[18]通过对原发性高血压患者及正常人的心率变异性(heart rate variability，HRV)及BPV的探究，发现原发性高血压患者存在自主神经功能损害，且非杓形血压交感神经和副交感神经均衡性受损更加严重。证明血压节律受神经机制影响。

3.2 RAAS系统

RAAS系统作为体内调节水盐代谢及血压的重要机制，其本身具有明显的昼夜节律。近年来研究发现RAAS本身亦昼夜节律性，日间浓度较高，夜间睡眠过程中其浓度逐渐下降[19]。肾素在肝脏酶的作用下在血浆中转变成血管紧张素，促进增加醛固酮的生成。血管紧张素具有强烈的收缩血管作用，升高血压，心血管系统受生物钟的影响而存在生物节律，血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)可影响血管平滑肌细胞中近日节律基因的表达，从而参与血压节律形成，醛固酮调节肾脏对钠离子的重吸收，具有保钠、保水，醛固酮的异常增多势必会引起水钠储溜，进而引起血压升高。

3.3 血管内皮因素

正常人血压的调节受血管内皮因子影响，内皮素1(ET-1)与一氧化氮(NO)最具代表性，分别具有强大的收缩和扩张血管功能，生理情况下NO与EF-1的释放有着明显的昼夜节律[20]，且两者处于一种动态平衡。BPV大患者的EF-1、NO释放与合成障碍，而两者之间的失衡又将会引起血压的波动[21]。

4 常用降压药物对血压节律的影响

降压药物对血压变异性有影响，降压药种类、作用机制、药物浓度的差异，所产生的降压效果也存在着差异，相对于长效药物，短效药物所引起血压急剧下降和上升，在某种程度上也造成BPV增大；抗高血压药物的器官保护作用与其能够降低BPV密切相关。

4.1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI类)

ACEI类晚间给药能更好的平稳降压，使非杓型血压模式趋于正常节律，且能减少副作用，提升患者的生活质量[22]。Hope Study研究人员证实拉米普利能够使夜间收缩压较日间下降更为显著，逆转非杓形血压趋于正常[23]。杨秀英等[22]证实贝那普利晚间服用更能平稳、有效控制24 h 血压，纠正血压昼夜节律，逆转心脏左室肥厚，保护靶器官功能。金雪峰等[25]证实福辛普利晚间服药能更好地恢复其勺型节律及控制晨起高血压。其余的卡托普利、雷米普利等也均被证实睡前服用对患者血压控制、靶器官保护、生命质量的提高更有效。

4.2 血管紧张素受体拮抗剂(ARB类)

替米沙坦控制血压效果显著, 且夜间给药更有利于改善患者血压异常波动情况, 增加杓型血压比例[26]。闵敏等[27]证实与日间服药相比，夜间服用缬沙坦能更有效改善血压变异性。王霞等[28]再次验证夜间顿服具有血压变异小的趋势，可以有效降低晨峰血压。由此可证实睡前服用ARB类降低夜间血压，是恢复正常血压节律而又不降低24 h整体降压效果，值得临床广泛推广应用。

4.3 钙拮抗剂类

分成二氢吡啶类和非二氢吡啶类，短效硝苯地平由于药物半衰期因素易导致晨峰现象，为了保证24 h 平稳降压，降低血压的变异性，目前多采用长效制剂。邱原刚等[29]认为早晨或睡前服药均能有效控制24 h 血压,服药时间不影响氨氯地平的降压效应。夜间口服左旋氨氯地平能更好地逆转非杓型高血压[30]。以前，Kohno I等[31]就提出不同时间服用长效降压药物均能显著改善诊室血压和动态血压，但夜间服药对夜间血压控制及纠正异常血压昼夜节律的效果更优,且证实傍晚服用硫氮革酮控释剂比常规用法的降压效果更为满意。钙拮抗剂类降压药已普遍应用于临床治疗，准确了解药物的降压特点能更好的控制血压，预防高血压并发症。

4.4 β受体阻滞剂

比索洛尔无论是晨间还是夜晚服药均能降低非杓型高血压患者的全天血压，但对于控制血压变性异常的患者，夜间给药更优于早晨给药，更有效于血压节律的恢复[32]。张裕宝等[33]证实美托洛尔也与此相同，及睡前和早晨服药对24 h 血压均有降压作用，对于非杓形血压睡前服药，更有利于正常血压节律的恢复，更有益于心脏的保护，预防高血压患者的靶器官损伤。

4.5 α受体阻滞剂

多沙唑嗪控释片无论单药治疗还是联合用药，睡前比早晨服用能更有效地降低24 h SBP/DBP均值，特别是降低夜间血压水平。睡前服药能保持24 h 降压，且能大大降低体位性低血压的发生率，故更推荐晚间服用。

4.6 利尿剂

目前尚无关于利尿剂对高血压病患者血压节律影响的报道。但有研究发现 ,清晨服用利尿剂 (氢氯噻嗪 )有助于使非杓型血压转变为杓型血压。因此这类药物可能更适用于非杓型高血压者。

5 高血压病的生物时间治疗

随着时间生物学和现代医学的发展，药物治疗的重心正由“如何治疗”逐渐向“何时治疗” 转化，从而提出了高血压时间治疗学的概念[34-35]。高血压时间治疗学是根据病人血压节律特点来选择合适的药物及给药时间，使降压药物作用效应与高血压发生的节律相一致，并能24 h 全程稳定地控制血压，恢复正常的勺型血压，减小血压的变异性，安度清晨危险，从而减轻靶器官损害，避免冠心病、急性心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的发生。以时间治疗学理论为指导，提高患者服药的依从性。高血压的靶器官损害不仅与血压的昼夜水平有关，还与其昼夜分布特征有关，且与后者的关系更密切，故高血压时间治疗在控制血压水平的同时恢复血压的正常节律，降低全天血压整体水平，进而维持正常血压节律。

高血压时间生物学治疗还能指导高血压患者的饮食运动。根据 24 h 血压监测结果，指导病人避开血压高峰时间进行活动，以降低心脑血管病发生的危险性。

ABPM 能够更为全面反应血压水平及变化，及时发现高血压患者，以及24 h 血压波动情况。能更好的评价抗高血压药物治疗的昼夜血压情况，对合理控制夜间高血压、清晨高血压、保护靶器官和预防心血管疾病至关重要。ABPM 可监测出高危的高血压患者，根据患者动态血压监测结果，调整用药时间、剂量来恢复血压节律，进而减少靶器官损伤。高血压时间生物学治疗要求根据每个人不同的生物节律，个体化治疗。具体根据动态血压监测结果，如果下午或晚上高峰，可以根据药物的药代动力学选择在这之前加药。

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Circadianrhythm,bloodpressurevariabilityandbiologicaltreatmentofhypertension

YANG Lina1，DING Yanchun2

(1.GradeSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 2.DepartmentofCardiology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027，China)

Blood pressure itself has circadian rhythmic changes, but abnormal blood pressure variability easily leads to complications of hypertension, and non-dipper blood pressure is more likely to cause hypertensive target organ damage than dipper blood pressure. Antihypertensive treatment should not only achieve the standard of blood pressure, but also restore normal circadian rhythm of blood pressure, reduce blood pressure fluctuation, and achieve stable and effective blood pressure reduction. The chorontherapy of hypertension, is based on the circadian rhythm of the individual's blood pressure, according to the features of different antihypertensive drugs, adjusting the medication time, to achieve reasonable, superior, stable, precise blood pressure reduction.

blood press circadian rhythm; blood pressure variability; hypertension; chronotherapy

杨丽娜(1991-)，女，硕士研究生。E-mail:naliyang0412@163.com

丁彦春，教授。E-mail:yanchunding @aliyun.com

10.11724/jdmu.2017.06.17

R544.1

A

1671-7295(2017)06-0595-05

杨丽娜，丁彦春.血压节律、血压变异性与高血压时间生物治疗[J].大连医科大学学报，2017,39(6)：595-599.

2017-10-14;

2017-11-12)