治疗胃食管反流病的动植物提取物及传统方剂研究进展

宋顺喆, 汪 旭, 褚旭芳, 李妍霞, 王笑楠, 张 绅

(中国医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 沈阳 110001)

综述

治疗胃食管反流病的动植物提取物及传统方剂研究进展

宋顺喆, 汪 旭, 褚旭芳, 李妍霞, 王笑楠, 张 绅

(中国医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 沈阳 110001)

近年来, 胃食管反流病发病率逐年升高, 临床表现多样, 发病原因主要为抗反流屏障的破坏。据报道,常规药物如质子泵抑制剂,胃肠道动力药的长期应用与多种不良反应密切相关。国内外诸多学者试图从天然动植物的提取物及传统方剂中探究治疗胃食管反流病的新型疗法。本文主要就动植物提取物及传统方剂在增加食管下端括约肌收缩力,改善消化道动力,缓解炎症反应这三方面的治疗机制进行综述。

胃食管反流病; 食管下段括约肌; 质子泵抑制剂

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是指胃或十二指肠内容物反流入食管引起的相关不适症状。典型症状是反酸和烧心, 此外还可出现不典型症状, 如胸骨后压痛, 吞咽苦难, 癔球症, 慢性咳嗽等。亚洲地区对于GERD的诊断标准是, 每周至少发作1次烧心或反流症状。根据内镜下食管黏膜表现将GERD分为非糜烂性反流病, 反流性食管炎, Barrett食管炎3种类型, 后两者都是进展为食管腺癌的危险因素[1]。

正常生理条件下, 食管下段括约肌(lower esophageal sphincter, LES)是关闭的, 阻止胃酸或其它刺激性物质的反流, 仅在吞咽时出现一过性的舒张让食物通过。GERD的发病机制是抗反流屏障的破坏和反流物质对食管黏膜的破坏。主要表现为LES的关闭功能障碍, LES压力降低, 导致胃内容物反流, 损伤食管黏膜, 继而损伤黏膜廓清胃酸的能力, 加重炎症反应。

GERD的主要治疗措施包括药物治疗, 手术治疗及生活方式的调整。手术治疗主要为胃底折叠术, 虽能改善LES的压力, 但症状复发率较高,且并发症较多,症状如果不是很严重, 多不主张采用。药物治疗主要为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)类药物, H2受体拮抗剂等抑酸类药物, 但据报道长期应用PPI类药物可出现多种副作用, 如胃底腺息肉, 老年人骨质疏松, 微小结肠炎[2]等, 而且抑酸药物并不能从根本上解决抗反流屏障的破坏,只是减少反流物对食管黏膜的破坏, 且有10%～40%的患者为PPI难治型患者[3], 应用PPI后症状无明显缓解。巴氯芬虽然可以加强LES收缩力, 但因为它严重的神经系统副作用, 如头晕, 震颤, 运动障碍等, 目前在临床很少应用[4]。因此, 目前国内外诸多学者试图从动植物的提取物和传统汉方药方剂中探究GERD的新型治疗方法, 主要从增强LES收缩力, 改善胃肠道动力学, 缓解反流物引起的炎症反应3方面进行研究。

1 增强食管下段括约肌收缩力

1.1 铃蟾素对于食管下段括约肌的收缩作用

铃蟾素早于1971年由Erspamer和Anastasi等提取自欧洲火腹蟾的皮肤,是一种包含14氨基酸的肽类化合物[5]。其在哺乳动物中的主要对应物是胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide, GRP)。此外, 在哺乳动物体内, 神经介素B, DTACPN也同GRP类似, 与铃蟾素具有相似的生物学效应[6-8]。

铃蟾素本身属于生物活性肽, 其受体主要包括3种亚型, 广泛分布于人体多个器官, 参与多种生物功能调节[9]。过去的研究发现铃蟾素与促进饱腹感, 抑制摄食, 减轻体重有关[10-11], 除此以外, 铃蟾素还可以促进G细胞分泌胃泌素, 促进消化道蠕动[12], 刺激正常的消化道黏膜生长, 也有报道其与镇痛, 和急性胰腺炎[13]的诱发有关。

过去的研究肯定了铃蟾素对人和欧洲负鼠食管下段括约肌的收缩作用。但具体机制尚不明了[14]。Tsai等[15]分别应用神经介素B, 胃泌素释放肽和DTACPN-BN(一种铃蟾素受体激动剂)来分别激动猪LES内铃蟾素受体1(BB-1), 受体2(BB-2), 受体3(BB-3), 同时监测猪食管下段压力变化, 通过RT-PCR和免疫组化技术观察铃蟾素受体的基因表达和蛋白分布。研究结果显示, 胃泌素释放肽和DTACPN-BN可分别通过激动BB-2和BB-3受体, 诱发猪LES的收缩作用; 与之相反, 神经介素B激动BB-1受体后没有诱导相应的收缩作用。研究发现, BB-2受体激动后通过介导钙离子通道开放, 引起下段括约肌的收缩; 而BB-3受体激动后的收缩作用与神经传导相关, 免疫组化结果显示猪食管下段主要分布BB-2受体及BB-3受体, 且BB-2受体分布在食管括约肌纤维中, BB-3分布在神经节纤维的表面。

多项研究证实了铃蟾素的毒副作用, 其可以与肿瘤细胞表面的特异性受体相结合, 促进肿瘤细胞的增殖。已有报道, 铃蟾素可剂量依赖的促进胃癌细胞[16], 肺腺癌细胞[17], 前列腺癌细胞[18]的增殖, 也正是考虑其明显的副作用, 铃蟾素虽然具有显著的收缩LES的作用, 但一直未能投入医药市场。

1.2 丹参提取物对于LES的收缩作用

丹参是唇形科植物丹参的根茎, 丹参提取物大致包括2种,一种是脂溶性的丹参酮, 隐丹参酮等, 另一种是水溶性的丹参素, 丹酚酸等物质[19]。既往大量研究肯定了丹参在抗动脉硬化, 改善心肌缺血, 抗肝纤维化等方面有明显作用[20-22], 近年来研究发现, 但丹参提取物对LES也有收缩作用。

Tsai等[22]还研究发现丹参提取物对离体大鼠食管下段括约肌有明显收缩作用，并通过实验证明其收缩效应与诱导钙离子内流入食管括约肌细胞相关, 共聚焦显微镜镜下表现证实丹参提取物可诱导持续性钙离子内流效应, 且与细胞外钙离子浓度相关, 胞外钙离子浓度越高, 其介导的收缩力越强, 收缩作用越持久。因为丹参本身具有抗血小板凝集作用, 因此长期口服丹参可能造成出血倾向[23]。

2 改善消化道动力

2.1 六君子汤对于消化道动力的调节作用

消化道的动力与多种因素相关，相比单一的动植物提取物，传统汉方药方剂的多种成分的协同作用有着更为显著的治疗效果。六君子汤作为中国、韩国和日本治疗功能性消化不良的传统汉方药方剂，已有数百年历史, 其治疗效果一直被患者肯定。六君子汤主要成分包括人参, 茯苓, 白术, 甘草, 陈皮, 半夏。日本消化病协会在2015年版GERD临床治疗指南中推荐PPI联合六君子汤或H2受体拮抗剂治疗反流性食管炎[24]。癔球症除了在严重的反流性食管炎时可出现, 食管动力学障碍也是诱发癔球症的一个重要发病因素[25], Takashiki R等[26]对22例已经进行了2周PPI治疗无效的难治型胃食管反流病患者随机分为两组, 一组接受单纯六君子汤, 另一组接受六君子汤联合PPI治疗, 结果显示两组治疗都明显改善癔球症的VAS评分。

Kawahara H等[27]将7例临床确诊GERD的患者进行24 h食管内pH监测, 结果显示7例患者24 h食管内pH<4总时间均>4%。嘱7位患者应用2周六君子汤后, 再次监测24 h食管pH, 结果显示与用药前相比, 用药后反流时间超过5 min的事件中位数从14次/24 h降至10次/24 h, 胃酸廓清时间中位数从184 s降至134 s, 有明显统计学差异。 Morita T等[28]对10例男性GERD伴有低LES压力的患者随机分为两组, 分别接受标准剂量六君子汤(7.5 g/d)和安慰剂治疗1周后, 测定患者坐位和仰卧位的LES压力, 结果显示在坐位两组患者LES没有明显差异，而在仰卧位, 六君子汤治疗组的LES压力明显高于对照组。

目前对于六君子汤治疗GERD的分子级机制尚不明确, 多数学者研究发现六君子汤是通过刺激饥饿素的分泌,进而促进消化道动力,改善反流病引起的症状; 饥饿素是由胃内饥饿素分泌细胞分泌的,可以调节胃肠道动力,当饥饿素分泌障碍时, 可诱发消化道动力减退进而诱发GERD[29]。Nahato M等[30]研究发现六君子汤可以在胃内原位促进饥饿素的分泌, 并增强餐后胃排空能力, 缓解GERD症状。Kitagawa等[31]对21种六君子汤成分进行分离并研究, 发现没有单一成分可以独立起作用, 其改善消化道动力的生物学效应是多种成分向化协同作用的结果。

2.2 半夏泻心汤对消化道动力的改善

半夏泻心汤是我国传统中药方剂, 取自张仲景的《伤寒病杂论》, 主要用于治疗功能性消化不良和肠易激综合症, 其主要由半夏,干姜,黄芩,黄连,人参,炙甘草,大枣等物质煎熬而成[32-33]。有研究表明其主要包含黄酮(黄芩苷, 黄芩素等), 生物碱(黄连碱, 巴马汀等), 皂苷(人参皂苷, 甘草酸等成分)三大主要成份, 其某些化学成分可以改善消化道动力[34]。

Dai Y等[35]对12项随即双盲研究结果结果进行系统评价, 研究发现半夏泻心汤治疗组其胃食管反流相关症状较对照组明显缓解, 对于并发症及副作用方面, 治疗组与对照组无统计学差异。Xu G等[36]对40例反流性咽喉炎患者纳入半夏泻心汤治疗组, 另38例患者纳入对照组, 研究发现半夏泻心汤组明显改善反流症状和胃镜下表现。为了研究半夏泻心汤治疗GERD的作用机制，冯辉等[37]研究发现半夏泻心汤可以升高血清P物质水平，提高降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)在胃窦部的表达。而P物质和CGRP已被多项研究证实具有降低胃部感觉阈值，调剂消化道敏感性，改善消化道动力的作用[38]。除此以外，P物质和CGRP还可以缓解食管黏膜由于炎症反应引起的氧化应激损伤[39]。Qu H等[40]对半夏泻心汤的成分进行分离并研究其各自生物作用, 发现黄芩苷可能是改善消化道动力的主要成分, 但目前缺少基础实验的有力支持。

2.3 半夏厚朴汤对消化道动力的改善

半夏厚朴汤出自汉代《金匮要略》，由半夏，厚朴，茯苓，苏叶和生姜组成。具有行气散结，降逆化痰，健脾扶正的作用[41]。对于治疗由GERD引起的癔球症等症状有明显疗效。已有研究确定半夏厚朴汤的主要成分是厚朴酚。一项纳入11项研究，总计1138位患者的Meta分析结果显示，半夏厚朴汤单用或联合西药的效果要明显优于单用西药，对于GERD相关症状的总有效率(OR=2.16,95%CI=1.22-3.18)差异有统计学意义[42]。余丹纯等[43]选取了80位患者难治型GERD患者进行前瞻性研究，分为对照组和实验组，分别给予雷贝拉唑和半夏厚朴汤，治疗前后嘱患者行Gerd Q评分，结果显示对照组总缓解率为77.14%，而实验组缓解率为94.74%，相比对照组显著提高。

对于半夏厚朴汤的作用机制，有研究证实半夏厚朴汤可使血清中和唾液中P物质的水平显著升高，血管活性肠肽和CGRP的表达轻度升高。而血清P物质和CGRP可以改善消化道动力，缓解由于功能性消化不良和胃食管反流病引起的相应症状[44]。胡雨峰等[45]研究显示半夏厚朴汤可以调节血清胃动素(MTL)，超氧化物歧化酶(SOD)等的分泌，加强胃食管的顺向蠕动，增强食管廓清胃酸的能力，减少胃酸的反流。

3 抑制反流物引起的炎症反应

Singh P等[46]研究发现西洋参根茎可以减少反流物引起的食管黏膜炎症损伤。他们对42例SD大鼠随机分成3组, 通过结扎胃幽门管和胃前壁的方式构建GERD模型,并分别接受西洋参粉末, 奥美拉唑和抗氧化剂处理,后测定炎症相关指标,研究发现,西洋参粉末可以明显减少反流引起的黏膜炎症损伤, 降低脂质过氧化物水平，并提高还原型谷胱甘肽水平, 通过减轻氧化应激反应缓解反流物所致的炎性损伤。同样,也有研究证实白桑的黄酮类提取物也具有抑制氧化应激反应,提高还原性物质水平的作用,可以明显减少黏膜炎症损伤的范围和溃疡的深度[47]。

STW-5[48]是一种包含9中草药成分的胃肠道调理液, 属于欧洲的方剂类药物，类似于我国的六君子汤。其主要成分包括苦屈花,当归根,水飞蓟,香芹籽,甘草根,白屈菜,甘菊花, 蜜蜂花叶及薄荷叶,主要应用于胃肠道功能紊乱和肠易激综合征的治疗,在欧洲得到广泛应用和认可。除了可以改善消化道动力, Abdel-AzizH等[49]还发现STW-5对于反流病所致的食管炎患者也具有治疗作用, 研究发现STW-5可以减少炎症组织内TNF-α, IL-1β等炎症介质的表达, 进而减少黏膜组织的炎症损伤, 但不能改变食管腔内的pH环境。

4 展 望

国内外学者通过临床研究和动物实验，从多方面研究并发现了具有治疗GERD潜在价值的动植物提取物, 并初步研究了其治疗原理, 为治疗GERD提供了新思路。铃蟾素和丹参提取物可有助于LES的收缩,升高LES压力阻止胃酸的反流；日本学者推荐传统药物六君子汤, 证明六君子汤可促进饥饿素的分泌, 继而增加消化道动力, 促进胃排空减少反流, 我国传统方剂半夏泻心汤，半夏厚朴汤也具有改善消化道功能的作用；西洋参根茎,白桑的黄酮提取物可以通过抑制氧化应激, 减少反流物对食管黏膜的炎症破坏。除此以外,大黄根茎,桃金娘的冷冻物, 姜黄素, 蒿草, 槲皮素, 银翘, 绿薄荷, 柠檬烯等植物提取物也都有报道可以通过多种途径, 缓解胃食管反流病引起的的食管黏膜炎性损伤。但目前尚无大规模流行病学证据证明其治疗原理，今后有待进一步研究。

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Advanceofzoicandbotanicextractsandherbalprescriptionintreatinggastroesophagealrefluxdisease

SONG Shunzhe, WANG Xu, CHU Xufang, LI Yanxia, WANG Xiaonan, ZHANG Shen

(DepartmentofGastroenterology,theFirstHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

The incidence of gastroesophageal reflux disease (GERD) is increasing rapidly in recent years. And its clinical symptoms varies. The pathogenesis of GERD is the destruction of anti-reflux barrier. Conventional medications such as proton pump inhibitor (PPI) and prokinetic agents have been reported to be associated with several adverse reactions. As a result, many researchers have tried to explore new medications for GERD from the extracts of natural animals and plants as well as traditional herbal prescription. This paper mainly reviews the mechanisms of zoic and botanic extracts and traditional herbal prescription in treating GERD from the following three aspects: improving the contraction of lower esophageal sphincter (LES), improving the gastrointestinal dynamics, ameliorating the inflammatory reactions.

gastroesophageal reflux disease(GERD); lower esophageal sphincter(LES); proton pump inhibitor(PPI)

辽宁省自然科学基金项目(2013021043)

宋顺喆(1991-)，男，硕士研究生。E-mail：m18512492165@163.com

汪 旭，副主任医师，副教授。E-mail：wangxu_cmu@163.com

10.11724/jdmu.2017.06.16

R322.4+3

A

1671-7295(2017)06-0589-06

宋顺喆, 汪旭，禇旭芳，等.治疗胃食管反流病的动植物提取物及传统方剂研究进展[J].大连医科大学学报，2017,39(6)：589-594.

2017-08-31；

2017-11-08)