双胎兄弟MELAS综合征的临床特点

杨 莉 李玉芬 徐丽云 邱世研 孙绍霞 张丕强 夏 冰

临沂市人民医院儿内科（山东临沂 276001）

双胎兄弟MELAS综合征的临床特点

杨 莉 李玉芬 徐丽云 邱世研 孙绍霞 张丕强 夏 冰

临沂市人民医院儿内科（山东临沂 276001）

目的探讨异卵双胎兄弟同患线粒体脑肌病伴乳酸血症与卒中样发作综合征（MELAS）的临床特点。方法回顾分析1对异卵双胞胎兄弟同患MELAS病例的临床表现、实验室检查、脑电图、影像学、基因检测结果及诊疗过程。结果先证者，男，7岁时以间断头痛、呕吐、抽搐起病，既往运动不耐受、易疲劳，伴有身材矮小、皮肤多毛，空腹血乳酸值增高，多次视频脑电图背景活动慢化，头颅磁共振成像示随病情反复发作病灶具有迁徙、易变，mtDNA A3243G点突变率34.7%，确诊MELAS。同期筛查同胞异卵弟弟A3243G突变率30%，但无临床症状，间隔3年后以抽搐起病。结论早期基因检测并筛查家系有助于MELAS的诊断， A3243G突变率高，起病年龄早，临床症状重。

线粒体脑肌病伴高乳酸血症； 卒中样发作综合征； 双胞胎

线粒体脑肌病是一组由于线粒体DNA发生突变，导致线粒体结构和功能异常，引起细胞能量代谢障碍，从而造成多个器官和系统受累的疾病总称，以脑和肌肉受累为主的多系统疾病，临床表现复杂且缺乏特异性，常误诊为癫痫、脑炎、脑梗死及脱髓鞘脑病等。其中线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome，MELAS）是一种最常见的类型。MELAS具有线粒体脑病、肌病、高乳酸血症和卒中样发作的特征，确诊主要依赖临床表现、脑磁共振成像（MRI）、肌肉病理检查及基因检查。Degoul等[1]曾报道单卵双胎同患此病，国内尚未见双胞胎同时罹患本病的报道。现状临床发现的1对双卵双胞胎兄弟同时罹患本病的病例报告如下。

1 临床资料

异卵双胎，均为男性，2002年7月31日出生。先证者为哥哥，7岁时因间断头痛、呕吐、抽搐10个月，于2010年7月28日入院。入院查体示体格消瘦矮小，发育欠佳，背部及骶尾部毛发较其他部位皮肤毛发长，心肺腹无异常，四肢肌力、肌张力正常，双侧膝反射对称存在，双侧巴氏征阴性。实验室检查示血乳酸（6.1 mmol/L）、心肌酶（CK-MB，18.8 ng/mL）、丙酮酸（174 μmol/L）升高；肝肾功能、电解质、空腹血糖大致正常。脑脊液常规示白细胞4×106/L，糖2.8 mmol/ L，氯 108 mmol/L，脑脊液蛋白定量448.6 mg/L。脑脊液涂片检查、培养均阴性。脑脊液常规检查示淋巴细胞39/59，单核细胞7/59，中性粒细胞13/59。入院第2天颅脑MRI示右侧枕叶沿脑回走行异常信号， DWI明显，呈稍高信号， T1WI呈稍低信号，T2WI及T2压水序列呈稍高信号，见图1。入院第3天视频脑电图（VEEG）示异常儿童脑电图，背景活动慢，θ活动为主，右枕及后颞区限局性慢波活动，伴15次后枕及后颞区起源的微小发作或电发作。患儿母亲孕期体健。患儿3个月抬头，4个月翻身，7个月会坐，1岁左右会走。平素无明显肌无力、疲乏或肌痛，无共济失调性步态等。4岁时因身材矮小，曾查骨龄，家长诉未见异常，未予特殊处理。否认家族中有抽搐、脑卒中、反复头痛等病史。自发病后患儿出现智力运动发育倒退，体质量下降。

根据患儿病史查体及辅助检查，考虑MELAS，送外周血基因检测，抗凝血分离线粒体DNA，扩增，限制性内切酶酶解，电泳分离，检测线粒体DNA A 3243 G位点点突变，结果提示A 3243 G突变率34.7%，A8344G、T8993G、T8993C无突变，支持MELAS诊断。患儿母亲查A3243G突变率10%；父亲此位点无突变；同胞异卵弟弟A3243G突变率30%，但尚无临床症状。

哥哥确诊MELAS后停用丙戊酸钠口服液，予卡马西平抗癫痫治疗，并口服维生素B1、维生素B6、维生素B12、左卡尼汀口服液、果糖二磷酸钠口服液，患儿头痛、抽搐等症状缓解后出院。之后随访患儿仍有间断头痛、呕吐，肢体乏力，感冒时抽搐发作频繁，部分性发作或全面性发作。确诊治疗后约9个月，复查颅脑MRI示右侧顶叶主要在中央后回出现新病灶，原右枕叶病灶区呈萎缩性改变，局部见胶质增生（图1）。头颅磁共振血管造影（MRA）（-）。同时VEEG示异常儿童脑电图，右顶、枕及后颞区限局性δ活动，睡眠期泛化，伴1次右侧中央、顶及中颞区起源的部分性发作和10次电发作。确诊治疗后约11个月因发热、头痛2 d、抽搐5次再次入院。VEEG背景δ为主弥漫性慢波活动。再次脑脊液常规检查，白细胞14×106/L，中性粒细胞21/36，淋巴细胞12/36，单核细胞3/36，糖 2.2～2.8 mmol/L。颅脑MRI示左侧颞顶枕叶出现大片状病灶，脑回肿胀，以皮质及皮质下白质受累为主，三角区白质相对保持完好，磁共振弥散加权成像（DWI）呈高信号，表观扩散系数（ADC）图呈高信号，提示为血管源性水肿，与脑梗死不同（ADC值低，为低信号），见图1。予加左乙拉西坦及卡马西平口服，并予抗感染脱水降颅压等治疗好转出院。确诊治疗后约14.5个月复查头颅MRI示右顶叶新发病灶，DWI呈稍高信号，病变区脑回肿胀，脑沟变窄；原左侧颞顶枕叶病变区呈脑萎缩性改变，局部脑沟增宽，但脑实质信号改变不明显，不同于脑梗死或脑炎，见图1。

图1 双胎哥哥头颅MRI

之后间断有强直阵挛发作多次，3～4次/年，多数为持续状态，并出现视力模糊，逐渐加重。确诊治疗后约17.5个月患儿再次出现癫痫持续状态，在当地医院死亡，不除外呕吐物窒息可能。

双胎弟弟，10岁时睡眠中无热抽搐1次起病，表现为双目凝视、四肢僵直、口周发青、呼之不应，持续1～2 min后缓解，发作后伴头痛，无恶心呕吐，未予特殊治疗。行头颅MRI检查示脑室周围脑白质软化（图2）。结合原筛查基因结果，A3243G突变率30%，考虑诊断MELAS，家长拒绝血生化等检查并强烈要求复查基因检测，首次发病1个月再次送外周血行基因检测，方法同前，A3243G突变率31.6%，诊断为MELAS。之后口服维生素B1、B6、B12、口服液等。初次发作1年后再次抽搐1次，表现为双眼上翻，口周发绀，四肢抖动，呼之不应，抽搐1 min后可自行缓解。外院加用奥卡西平抗癫痫治疗，之后间断抽搐发作，5～6次/年，每次持续1～2 min缓解，期间反复头痛发作，无明显呕吐。自第二次抽搐后出现智力倒退，目前可进行日常交流。体格检查示身形尚可，骶尾部毛发较其他部位皮肤毛发略长，较哥哥轻，左眼斜视（生后即有），肺心腹查体无明显异常。既往无肌痛，疲乏、心慌、视物不清等。

图2 双胎弟弟初次发病时头颅MRI

2 讨论

MELAS是一种少见的以母系遗传为主的线粒体呼吸链疾病。MELAS发病年龄为3～40岁，以5～15岁间起病最为常见。mtDNA A3243G 突变是我国儿童MELAS 最常见的突变。临床表现复杂多样，可表现为多系统器官受累，除卒中样发作[2]外，可出现肌病，表现为肌无力、疲乏或肌痛，可由运动或感染而诱发，发作最初可表现为持续数天的头痛和呕吐，以后出现偏瘫、视觉障碍、失语、癫痫、心律失常、精神行为异常甚至意识模糊等，可持续数天或数周消失，也可遗留永久体征内分泌障碍[3-7]。MELAS患者在代谢亢进情况如发热、头痛、低氧血症中更容易发生癫痫，也比较容易出现癫痫持续状态。本病例患病兄弟分别于7岁、10岁起病，病程早期出现运动不耐受、易疲劳，伴有身材矮小、皮肤多毛的特点，于感染等应激状态下反复出现抽搐、头痛、呕吐等表现，空腹血乳酸值增高，先症者哥哥多次VEEG动态观察发现，EEG背景活动改变明显，表现为弥散性的慢波活动增多，并以枕部更为突出。随着病程的进展，背景活动趋向于进一步减慢，由θ活动占优势逐步演变为δ活动占优势，而头颅MRI随病情反复发作病灶具有迁徙、易变的特点，视频脑电图抓到临床部分性发作起源与头颅MRI异常信号部位有高度相关性。本病例的先症者双胎哥哥MELAS 的临床症状较为典型，后发者双胎弟弟在出现首次抽搐发作时根据先症者表现亦应考虑MELAS的诊断，后经外周血基因检测确诊，这也提示前期基因检查的重要性。本病例中先症者双胎哥哥的mtDNA A3243G点突变率较双胎弟弟高，且起病年龄早，临床症状重，头颅影像学病变部位广泛，程度严重，脑电图背景活动慢化程度高，从而想到同种源性基因突变率高低是否与患儿起病年龄早晚，临床症状轻重程度等有相关性，仍需大样本循证医学证据验证。

本病例中的先症者双胎哥哥曾被误诊为病毒性脑炎，主要因其临床表现与病毒性脑炎相似，如头痛、抽搐，脑电图背景慢波，头颅MRI枕叶异常信号改变，易与病毒性脑炎混淆。但患儿不同时间的多次MRI呈游走性变化且不按血供区分布，对与其他疾病的鉴别有十分重要的临床意义。因此，当临床遇有表现典型，EEG活动慢化，头颅MRI显示病灶位于皮质及皮质下白质、多灶性、非对称性、游走性、非同一血管支配区分布的信号异常[8]，MRA检查无明显血管狭窄时，应考虑到MELAS的可能性；仔细查体，详细询问病史，注意患儿生长发育史记有无类似家族史，可结合生化检测、电生理、骨骼肌活检结果及基因检测进一步确诊，而避免误诊误治。

MELAS是母系遗传病，此双胞胎兄弟相貌不一，有两个胎盘娩出，“双卵双胎”的可能性大，兄弟同患此病符合遗传性特点。子代遗传的突变mtDNA占总mtDNA的比例较其上一代有所增加，因异质性和阈效应导致临床表型在同一母亲的子女之间亦有很多的不同[9]。由此解释了患儿母亲及双胎患儿不同突变比率不同临床表型。由于本病尚无特殊治疗方法，理论上可以从两个方面进行干预，即建立代谢旁路和基因治疗。现行治疗方法主要是建立代谢旁路，以增加机体ATP产生为最终目的。有研究表明，天然奎宁化合物β-拉帕醌可减轻线粒体功能障碍[10]；另有报道通过诱导多能干细胞进行自体细胞替代治疗[11]；还有报道生酮饮食通过改善线粒体功能障碍抽搐及卒中样发作[12]；但最终疗效目前尚无大样本临床报道。由此看来遗传性筛查尤显重要，对患者及家庭成员进行婚姻及生育方面指导，能更好地防患于未然。同时本病需做好家系调查，筛查基因携带者，并进行必要的遗传学指导。本病例中双胞胎患儿均被确诊为MELAS，提示这样的家系应该及早进行确诊，以减轻患儿父母的心理及经济负担，同时有可能通过遗传咨询避免遗传病子女的出生。

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Clinical features of mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome in twin brothers

YANG Li, LI Yufen, XU Liyun, QIU Shiyan, SUN Shaoxia, ZHANG Piqiang, XIA Bing (Department of Pediatrics, Linyi People’s Hospital, Linyi 276001, Shandong, China)

ObjectiveTo explore the clinical features of mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and strokelike episodes (MELAS) syndrome in fraternal twins brothers.MethodsThe clinical data, the results of laboratory examinations, electroencephalogram (EEG), imaging, and gene detection, and the process of diagnosis and treatment were retrospectively analyzed the fraternal twin brothers with MELAS syndrome.ResultsThe proband, a 7-year-old male, had intermittent headaches, vomit and twitching at onset. He suffered from exercise intolerance, fatigue, accompanied by short stature and hairy. The fasting blood lactic acid level was increased. Multiple video EEG showed the slowdown of background activity. Head MRI showed recurrent lesions with the characteristics of migration and variation. The point mutation rate of mtDNA A3243G was 34.7%. The diagnosis of MELAS was conf i rmed. At the same time, his fraternal twin brother was screened and found that his point mutation rate of A3243G was 30.0%. Although there was no clinical symptom at that time, he was onset with convulsion after 3 years.ConclusionsGene detection and family screening are helpful for the early diagnosis of MELAS. The mutation rate of A3243G is very high, which can cause an early onset and serious clinical symptoms.

mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis； stroke-like episodes syndrome； twin brothers

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.011

2016-07-06）

（本文编辑： 邹 强）

杨莉 电子信箱：taishanjiaoxia39@163.com