Bardet-Biedl综合征1例报告并文献复习

陈 瑶 李 娟 王 剑 李 牛 沈亦平 黄晓东 沈永年 王秀敏

上海交通大学附属上海儿童医学中心（上海 200127）

Bardet-Biedl综合征1例报告并文献复习

陈 瑶 李 娟 王 剑 李 牛 沈亦平 黄晓东 沈永年 王秀敏

上海交通大学附属上海儿童医学中心（上海 200127）

目的提高对Bardet-Biedl综合征临床表现和致病基因特点的认识。方法回顾性分析1例确诊为Bardet-Biedl综合征患儿临床、实验室资料及基因检测结果，并复习相关文献。结果患儿，男，13岁，临床表现有多趾畸形、视网膜色素变性、性腺发育不全、肥胖、智力发育迟缓、肾囊性发育不全、慢性肾功能不全、糖耐量异常、尿道下裂、脂肪肝、贫血、矮小症。高通量测序分析发现患儿BBS2基因存在纯合突变（c.1148_1149dupTC，p.His384Serfs*34），其父母该位点均为杂合子。结论借助于高通量测序技术，有助于得到明确的Bardet-Biedl综合征分子诊断。该患儿BBS2基因的变异未在HGMD、ExAC及ClinVar数据库中收录，为国内外首次报道。

Bardet-Biedl综合征；高通量测序；分子诊断

Bardet-Biedl综合征（Bardet-Biedl syndrome，BBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，临床表现可累及全身多个系统，其中以六大主要症状为特征：视网膜变性、肥胖症、多指/趾畸形、性腺发育异常、智力发育迟缓及肾脏异常；此外，还有一些相对少见的次要症状包括：眼斜视/白内障/散光、短趾/并趾畸形、肝脏纤维化、糖尿病、神经功能损害、颅面部先天畸形、牙齿不规则、运动发育迟缓、高血压、心血管异常、听力损失及嗅觉异常等[1]。Beales等[1]通过对109个BBS家系的临床症状进行分析，总结并修正BBS诊断标准：符合4条主要症状或符合3条主要症状及2条次要症状则可临床诊断为BBS。根据此标准可帮助与其他有重叠症状的综合征相鉴别。迄今为止，已发现分别位于不同染色体的21个BBS基因异常可以导致BBS表型[2]，80% BBS患者可通过基因检测明确分子诊断[3]。目前国内外已报道500多例，我国报道明确诊断仅80多例[4]。BBS患病率有地域差异，突尼斯的患病率约为1∶156 000[5]，在北美及欧洲约为1∶140 000～1∶160 000[3]，有近亲婚配的区域则患病率更高，如科威特贝都因约为1∶17 000[6]，纽芬兰约为1∶18 000[7]，我国目前患病率尚不明确。现分析1例BBS患儿临床、实验室资料及基因检测结果，并进行相关文献复习，探讨其致病机制及诊疗进展，以提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患儿，男，13岁，汉族。因体质量增长过快13年余，身高增长缓慢4年余，肾功能异常10余天就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心。患儿生后体质量一直增长较快，较同龄儿童体型胖（具体不详），平素多食、少动。4年多前，家长发现患儿身高增长缓慢，较同龄儿童身高差距逐渐加大。10余天前患儿无明显诱因下出现四肢乏力、面色苍白、站立不稳，有多饮、多尿、夜尿增多、泡沫尿，无咳喘、吐泻、头痛、晕厥等不适，外院查血尿素氮、肌酐明显升高，未予处理。追问病史，患儿生后即阴茎、睾丸偏小，随年龄稍有增大，但一直较同龄儿童明显偏小；伴有多趾畸形、尿道下裂，曾于2002年手术治疗多趾畸形，2004年及2007年2次手术治疗尿道下裂。患儿7岁开始出现视物模糊，夜间尤甚，随年龄逐渐加重，10岁外院行眼底检查示视网膜色素变性，未予处理。患儿系G3P2，足月顺产，产时无窒息、抢救，出生体质量4.0 kg，出生身长50 cm，运动及语言发育落后于同龄儿童，既往学习成绩差，现已休学。否认母孕期疾病史及特殊药物接触史。父母非近亲婚配，否认家族中类似疾病及其他遗传代谢性疾病史。入院体格检查：血压112/78 mmHg，体质量60.7 kg，身高143 cm，体质量指数（BMI）29.7 kg/m2。精神反应可，面色稍苍白，呼吸平稳，肝、脾肋下未及。腹围92.5 cm，臀围89.5 cm，阴茎长3.8 cm，双侧睾丸2 mL，位于阴囊内。小手小脚，双足小趾外侧各有1.5 cm×1.0 cm大小手术疤痕。实验室检查：血红蛋白88 g/L；血尿素10.7 mmol/L，肌酐333 μmol/L；尿内生肌酐清除率17.5 mL/min；尿糖+，隐血+，镜检红细胞0～2/HP；血IGF-1 190.0 ng/ mL；黄体生成素释放激素（luteinizing hormonereleasing hormone , LHRH）激发试验示黄体生成素（luteinizing hormone , LH）基础值0.71 mIU/mL，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）基础值5.67 mIU/mL，LH峰值3.43 mIU/mL，FSH峰值13.05 mIU/mL。人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin , HCG）激发试验示睾酮（T）基础值0.09 μg/mL，每天肌注HCG 2 000 U1次，连续3天，第4天复测T 0.73 μg/mL。口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test , OGTT ）示基础血糖5.1 mmol/L，基础胰岛素17.2 μIU/mL，2 h血糖9.5 mmol/L，2 h胰岛素＞300 μIU/mL。肝功能、甲状腺功能、皮质醇节律、糖化血红蛋白、血乳酸基本正常。眼底检查示视网膜豹纹状。性腺B超示双侧睾丸发育较差，上缩睾可能，下降不全待排，右侧睾丸17 mm×9.7 mm×14 mm，左侧睾丸19 mm × 9.5 mm×13 mm。腹部B超示肝脏脂肪浸润，双肾积水，胰脾及肾上腺未见异常。腹部CT示双肾体积小，双肾多发多囊性低密度影。头颅MRI平扫未见明显异常，垂体未见异常。手X线片示骨龄约12.5岁。心彩超示左房、左室稍增大，左心收缩功能正常范围。

经家属知情同意后，抽取患儿及父母静脉血2 mL，置于含乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝试管，充分混匀，取200 μL全血，使用德国Qiagen公司QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒提取基因组DNA，用NanoDrop 2000分光光度计测所提DNA浓度及比值（OD260/280比值要在1.8到2.0之间），DNA样本-20℃保存待用。取3 μg的基因组DNA经美国Covaris®公司的M220打断仪处理后得到150-200 bp的DNA片段，使用Agilent SureSelect XT 试剂盒制备测序文库，捕获探针为Agilent Inherited Disease panel（包括2 742个基因，目标区域约为12M bp）。经Agilent Bioanalyzer 2200 (TapeStation) 仪器对文库样本进行质量及浓度检测（确认杂交捕获文库的峰值约为310～350 bp，浓度约为2～20 nmol/μg）。最后使用美国Illumina公司的HiSeq 2500 System进行高通量测序。测序数据经Illumina Sequence Control Software评估合格后，使用美国SoftGenetics公司的NextGENe®软件进行数据读取，数据上传致美国Ingenuity Systems公司的Ingenuity® Variant Analysis™ 软件进行生物信息学分析。最后采用Sanger测序法对候选变异进行验证，并进一步检测父母的基因型。用于扩增BBS2（GenBank 序列号：NM_031885）基因的引物使用UCSC在线软件（http：//genome.ucsc.edu/index.html）进行设计，针对10号外显子的的引物序列是：正向引物：5’-ACAGGGCCAGATAGAGCAAG -3’，反向引物： 5’-CAGGAGAATGGCATGAACCC -3’，产物大小470 bp。使用TAKARA 公司的rTaq DNA聚合酶进行聚合酶链反应（PCR），PCR产物经1%的琼脂糖凝胶电泳确认后使用Qiagen 公司的QIAquick Gel Extraction Kit试剂盒进行纯化，纯化后产物经美国Applied Biosystems公司的ABI3730XL测序仪Sanger测序，测序数据使用美国SoftGenetics公司MutationSurveyor软件进行分析。

基因检测发现该患儿BBS2基因的第10号外显子存在一处纯合突变，第1148和1149位碱基处重复了TC碱基（c.1148_1149dupTC），导致编码蛋白发生移码突变，即第384位的组氨酸（His）突变为丝氨酸（Ser），在第418组密码子处提前形成终止密码子，导致蛋白质合成提前终止（p.His384Serfs*34）。该患儿BBS2基因发现的变异比对人类基因突变数据库（HGMD，www.hgmd.cf.ac.uk/ac/）、ExAC数据库（http：// exac.broadinstitute.org）及ClinVar数据库（http：//www. ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）均未发现该位点收录，为首次报道。其父母该位点均为杂合子。检测未发现其他与临床表现相关的致病基因。患儿及父母BBS2基因突变序列见图1。

图1 患儿及父母BBS2基因突变序列图

2 讨论

BBS诊断需符合4条主要症状或符合3条主要症状及2条次要症状[1]。各项症状的发生率、起病年龄及进展过程均有所不同。视网膜变性是BBS的第1大主要症状，在BBS患者中发生率达到90%以上[8]。患儿视网膜变性起病平均年龄在8岁半左右，病初多表现为夜盲症[1]。视觉异常逐渐进展，多在成年前已发展为严重视力障碍，20岁前可能完全失明[9]。患儿3岁时视网膜电流图已可表现异常，而此时眼底还没有典型的视网膜色素变性特征[9]。视网膜变性有不同表现形式，包括视锥-视杆细胞营养不良、视杆-视锥细胞营养不良、脉络膜营养不良及广泛严重的视网膜变性[3]。肥胖症是BBS的第2大主要症状，发生率达72%～92%[1,7,8]。成年男性和成年女性BMI值平均分别为36.6 kg/m2和31.5 kg/m2[7]。肥胖常起病于儿童期，并随年龄逐渐加重，可进一步进展导致发生2型糖尿病[8]。生理学实验证实肥胖的发生既可表现为中央型，也可表现为外周型[10]。多指/趾畸形是BBS临床表现中唯一出生时即可观察到的症状。BBS患者63%～81%表现为轴后型多指/趾畸形，也有少许为轴中型多指/趾畸形[11]。多指/趾畸形可同时累及四肢或仅累及下肢或上肢，21%患者四肢均累及，21%仅累及下肢，8%仅累及上肢[3,8]。性腺发育异常见于约59%～98%BBS患者[3]。男性可表现为性成熟延迟或性腺发育不全，女性可表现为性腺发育异常。男性出生时多表现为小阴茎、小睾丸，9%表现为隐睾[1]。女性可有输卵管/子宫/卵巢发育不全、阴道完全或部分闭锁、阴道隔膜、双子宫、阴道积水、子宫阴道积水、泌尿生殖窦、膀胱阴道瘘、阴道口缺如及尿道口缺如等表现[12]。男性患者大多不育，2.7%女性患者可生育正常健康后代[1]。智力发育迟缓在BBS患者中发生率为50%～61%，可有智力落后、语言缺陷、学习困难及行为异常(如孤独症样症状、精神异常)等表现[1]。初级纤毛是脑细胞的重要细胞器，对神经信号发生及海马发育起重要作用，其病变与BBS患者智力发育迟缓有关[13]。Baker等[14]研究发现，BBS患者海马体积较正常偏小。肾脏异常是BBS患者致病或致死的一项主要症状，发生率为20%～53%[1]。肾脏异常包括结构异常和功能异常。结构异常有肾实质囊肿、肾小盏囊肿、肾发育不良和马蹄肾等。肾功能异常多首先表现为小管功能异常，随后出现小球功能异常，后期可出现慢性肾功能衰竭，甚至需要透析或肾移植治疗[9]。大部分患者仅表现出尿液浓缩功能异常，而无囊性病变[15]。本例患儿具有所有6项主要症状及部分次要症状，BBS临床诊断成立。

迄今为止，已发现分别位于不同染色体的21个BBS基因异常可以导致BBS表型[2]，80%BBS患者可通过基因检测明确分子诊断[3]。BBS具有高度的基因异质性，不同BBS基因导致的疾病发病率不同，且存在地域差异。在欧洲及北美洲，BBS1和BBS10是最常见两种突变基因型，分别占已报道BBS病例的23%和20%[8]；BBS13、BBS14、BBS15、BBS16基因突变则非常少见，仅占5%或甚至只在个别家系中报道[4-8]。而在中东及北非，已报道BBS病例大多由BBS4、BBS5、BBS8基因突变引起[8]。BBS同时具有广泛的临床异质性，且基因型和表型之间的相关性并不显著。但仍有报道称BBS1基因突变引起的临床表型较其他基因突变的临床表型更轻，BBS1突变患者多不存在肾脏异常，少有性腺发育不全、学习困难及肥胖表现[16]。Khan等[17]通过文献回顾分析发现，6大主要症状在各种类型的BBS基因突变中均有报道；性腺发育不全在BBS18基因突变未见报道；多指/趾畸形在BBS16和BBS18基因突变中未见报道；BBS1和BBS17基因突变较BBS11基因突变表现出更多的次要症状。BBS具有高度的基因异质性和临床异质性，同时仍有20%左右的BBS患者目前尚无法得到明确的分子诊断，给分子诊断及遗传咨询带来更大的挑战和发展空间。BBS经典的遗传方式为常染色体隐性遗传，同时还存在三等位基因遗传及修饰基因等更复杂的遗传模式，这种复杂的遗传模式存在于10%左右的BBS家系，且被认为可能与表型轻重有关。三等位基因遗传需要同时存在3处致病性突变，其中2处突变位于同一BBS基因位点，而第3处基因突变位于另一处BBS基因位点。部分家系间及家系内部临床变异可用第2位点修饰基因解释。这些修饰基因可以是BBS基因本身，也可以是其他不能独立导致BBS的基因突变[18]。本例患儿BBS2基因存在纯合突变（c.1148_1149dupTC, p.His384Serfs*34），其父母该位点均为杂合子，且未发现其他与临床表现相关的致病基因，表现为经典的常染色体隐性遗传方式。同时该患儿BBS2基因发现的变异为国内外首例（未在HGMD与ExAC等数据库中收录）。

BBS蛋白分为两组，一组是由BBS 1、BBS 2、BBS 4、BBS 5、BBS 7、BBS 8和BBS 9共同组成的BBS体（BBSome），BBSome位于纤毛基体或质膜，与RAB8 GDP/GTP转运因子结合，促进囊泡向纤毛转运，是纤毛组装过程和信号传导过程复合物的主要成分；另一组由BBS6、BBS10和BBS12组成，属于分子伴侣，对BBSome组装起调节作用[19]。因此，目前普遍认为BBS是一种以纤毛病变为基础的疾病[20]。纤毛病变类综合征可有许多重叠的临床表现：①Alstrom综合征（Alstrom syndrome，ALMS）临床表现包括儿童时期已有视网膜变性、听力损失及代谢障碍引起儿童胰岛素抵抗、2型糖尿病及肥胖症，但没有BBS的多指/趾畸形及智力发育迟缓[21]。ALMS病例中约一半有心肌病、肾脏异常和性腺发育不全[22]。所有病例均由ALMS1单基因突变引起[23]。Billingsley等[19]研究发现ALMS和BBS之间的许多重叠症状，可能与某些BBS基因突变有关。②MORM综合征（mental retardation，truncal obesity，retinal dystrophy and micropenis）智力发育迟缓-躯干型肥胖-视网膜变性-小阴茎）首次报道于一个巴基斯坦北部近亲婚配血统。与BBS不同之处在于没有多指/趾畸形、性腺发育不全和肾脏异常。视网膜变性表现为先天性非进展性视网膜营养不良，1岁以内可出现夜盲症，3岁左右视敏度下降，视力异常维持稳定不再进展，大多患者30岁前出现白内障[24]。③SL综合征（Senior-Loken syndrome，SLS）临床表现为肾消耗病（nephronophthisis，NPH）和视网膜变性。NPH表现为肾脏大小正常、肾小管间质性肾炎及肾皮质延髓分化不良导致囊性病变，由于尿液浓缩功能障碍，常以多尿、烦渴为首发表现。已报道与NPH相关的基因共11种（NPHP1-11），除了NPHP7基因外，其他均在SLS病例中有报道[25]。NPHP5[26]和NPHP6[27]基因突变所引起的视网膜变性较其他基因突变类型起病更早病情更重。④Jeune综合征是一种常染色体隐性遗传软骨发育异常性疾病。由于严重胸廓狭窄及呼吸受限，患儿常在婴儿期死亡。患儿表现为狭长胸廓、肋骨短、长骨短和多指/趾畸形。部分患儿5岁左右可出现肾囊性变、肝纤维化和视网膜色素变性。已知IFT80和DYNC2H1两种基因突变与该综合征发病有关[9]。纤毛病变类综合征之间重叠多变的临床表现给明确诊断带来困难，合理的临床诊断标准及分子诊断技术有助于各种综合征之间的鉴别。

BBS疾病严重程度可通过以下方式进行评估[28]：①评估视敏度、视野缺损和屈光不正，眼底镜成像照片在随访过程中应进行前后比对。②生殖器发育的评估：通过超声评估女性患者卵巢、输卵管、子宫及阴道的结构；男性患者睾丸、阴囊及阴茎的发育。③计算BMI值评估患者的肥胖程度。④肾功能及肾脏超声检查评估肾脏异常。⑤心电图和心彩超评估心血管异常。⑥神经功能测试评估感觉及运动功能。⑦听力检查。⑧内分泌功能评估，包括甲状腺功能、糖耐量及垂体功能。BBS目前尚无有效治疗手段，主要为针对个体出现的不同症状进行支持治疗，包括保守治疗和手术治疗。视力异常无法手术矫正。肥胖症可教育患者通过合理饮食及运动进行生活方式调整得以改善。语言治疗对于语言发育迟缓和学习困难患者有一定效果。慢性肾功能衰竭患者可行血液透析、腹腔透析或肾移植等治疗。部分性腺发育问题可通过外科整形手术得以改善。青春期需监测促性腺激素和性激素水平，必要时可考虑予性激素替代治疗。建议有性行为患者实施避孕措施，有生育需求的患者可建议其进行遗传咨询[28]。孕15～18周进行羊膜穿刺或孕10～12周采集绒毛膜绒毛标本提取胎儿细胞DNA，可对高危孕妇进行产前诊断[29]。

BBS治疗多为对症支持治疗，早期诊断有助于为患者提供更及时的支持治疗，改善生存质量。产前诊断有助于早期明确胎儿是否是携带者或患病，对已明确疾病突变类型的家庭尤为重要。

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Bardet-Biedl syndrome: a case report and literature review

CHEN Yao, LI Juan, WANG Jian, LI Niu,SHEN Yiping, HUANG Xiaodong, SHEN Yongnian, WANG Xiumin (Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectiveTo enhance the understanding of the clinical features and the genetic features of Bardet-Biedl syndrome.MethodThe clinical and laboratory data and gene detection results from one child with Bardet-Biedl syndrome were retrospectively analyzed. The related literatures were reviewed.ResultsThirteen years old boy, clinically manifested polydactylism, retinitis pigmentosa, gonadal dysgenesis, obesity, mental retardation, cystic renal dysplasia, chronic renal insuff i ciency, impaired glucose tolerance, hypospadias, fatty liver, anemia, and short stature. High-throughput sequencing showed a homozygosis of c.1148_1149dupTC, p.His384Serfs*34 inBBS2gene, and the locus was heterozygote in both of his parents.ConclusionThe molecular diagnosis by high-throughput sequencing is helpful in the diagnosis of Bardet-Biedl syndrome. TheBBS2gene variation has not been reported in the database of HGMD, ExAC, or ClinVar, and it is the new discover at home and abroad.

bardet-Biedl syndrome； high-throughput sequencing； molecular diagnosis

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.008

2016-08-05）

（本文编辑： 邹 强）

国家自然科学基金资助项目（No. 81370930、 81201353 、 81472051）

王秀敏 电子信箱：wangxiumin1019@126.com