丹红注射液联合水化预防造影剂肾病疗效的系统评价与Meta分析

齐春霞，吴 伟，褚庆民，王创畅，卿立金，习元堂

·心血管病临床观察/研究·

丹红注射液联合水化预防造影剂肾病疗效的系统评价与Meta分析

齐春霞1，吴 伟2，褚庆民2，王创畅2，卿立金2，习元堂1

目的 系统评价丹红注射液联合水化疗法对冠脉造影和/或介术入治疗后造影剂肾病(CIN)的预防作用及安全性。方法 检索中文数据库(CNKI、VIP、CBM、万方数据)及英文数据库(MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library)，检索截止日期为2016年10月。纳入丹红注射液联合水化疗法预防CIN进行Meta分析，进行异质性评价和敏感性分析。结果 共纳入5篇RCTs文献，Meta分析结果显示：丹红注射液联合水化疗法与单用水化疗法比较，CIN发生率方面[I2=0%，异质性较低，RR=0.21，95%CI为(0.11，0.42)，显著性检验Z=4.46，P<0.000 01]；术后24 h血清胱抑素C(CysC)浓度方面[I2=0%，异质性较低，MD=-0.15，95%CI(-0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007]，术后(24 h、48 h、72 h)各时段血清肌酐(SCr)浓度、随访期内(3 d内)最高SCr浓度差异均无统计学意义(P<0.05)，所纳入研究均未报道由丹红注射液引起的不良反应。结论 丹红注射液联合水化疗法与单独水化比较可降低冠脉造影和/或介入术治疗后CIN的发生率。但由于纳入文献的质量不高、试验设计存在不足，需要高质量的大样本三盲随机对照试验的支持。

造影剂肾病；丹红注射液；水化；系统评价；Meta分析

经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)诊疗技术已成为冠状动脉性心脏病的主要诊疗手段之一，在操作过程中使用的造影剂会引起急性肾功能损害。有研究认为造影剂肾病(CIN)为院内获得性急性肾衰竭的第3位原因[1]，CIN发生不仅延长病人住院时间、增加医疗费用，还使病人的死亡率明显增加[2]。CIN无有效治疗措施，预防是关健。生理盐水水化对CIN的预防效果已得到广泛认可[3]，但并不能完全阻止CIN的发生。

中医认为血瘀和毒邪是CIN主要病机，因此活血化瘀解毒法是CIN的主要治法，目前研究证实多种中药制剂在冠脉介入术后CIN的防治有一定的疗效[4]。中药注射剂具有高生物利用度、吸收迅速特点，其在防治临床急危重症方面发挥重要的作用[5]。丹红注射液是由传统活血化瘀中药丹参、红花提取精炼而成的复方制剂[6]。近年研究表明，丹红注射液是一种良好的微循环改善剂，其主要活性成分有丹参素、丹参酮及红花黄色素等。通过抗氧化、调节一氧化氮(NO)合成分泌、抑制炎症、调节免疫等多种途径预防CIN[7]。已有相关前瞻性临床研究报道丹红注射液联合水化可预防CIN的发生[8-12]，但尚乏系统评价。本研究运用循证医学的方法，对丹红注射液联合水化预防CIN的临床疗效进行系统评价和Meta分析，供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 住院并接受冠脉造影和/或介入治疗，能耐受造影剂检查的病人，病人种族、性别、国籍不限。排除严重肝肾功能损伤或近期肾功能不稳定的病人；凝血功能障碍或活动性内脏出血不适合手术者；未经控制感染和不明原因发热不适合手术者；近期应用肾毒性药物病人；近期使用含有丹参酮或红花黄色素类药物病人；出现造影剂过敏或伴有休克、严重心力衰竭等病人、动物实验。

1.2 干预措施 试验组必须包含丹红注射液联合水化(丹红注射液联合水化外加冠心病常规治疗亦纳入)；对照组必须包含水化(水化外加冠心病常规治疗亦纳入)。

1.3 设计方案 纳入丹红注射液联合水化预防CNI的随机对照试验或临床对照试验。排除横断面研究、病例对照研究、队列研究或无对照的随机对照试验。

1.4 结局指标 纳入报道CIN的发病例数或术后3 d内血清肌酐(SCr)水平或血清胱抑素C(CysC)浓度水平，或随访期内(3 d内)血清SCr最高水平等其他指标。不满足以上指标均排除。

1.5 文献检索策略 利用计算机检索MEDLINE、EMBASE、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数字化期刊全文数据库(WanFang Data)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)；检索时间为数据库收录起始日期至2016年10月。手工检索相关综述和纳入研究的参考文献，及《中医杂志》《中国中西医结合杂志》等10余种中医药相关杂志。检索词根据数据库进行相应调整并通过多次预检索确定，检索均采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：contrast induced nephropathy，hydration，Danhong injection，traditional Chinese medicine injection，herbs，herb，Medicine。中文检索词包括：造影剂肾病，对比剂肾病，造影剂肾损害，丹红注射液，中药注射剂，水化。

1.6 质量评价 通过阅读文献检出符合纳入标准文献，由两名评价员根据纳入、排除标准独立筛选文献、提取数据，如有分歧通过讨论解决，意见不一致时通过请教第三方专家、讨论解决。纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的评价方法[13]进行风险评估及纳入质量评判，包括：具体随机分配方法、分配方案是否隐藏、是否采用盲法、结果数据是否完整、是否选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.7 统计学处理 以CIN的发病例数、术后3 d内各时段(24 h、48 h、72 h)SCr水平或CysC浓度，或随访期内(3 d内)血清SCr最高值作为评价指标，分别将全部试验数据合并，应用Rev Man 5.3进行Meta分析。对全部研究结果均进行异质性评价，若存在异质性则进行探索型Meta分析，以找出其原因。纳入研究结果间异质性采用χ2检验；若各文献存在同质性(P>0.05)，采用固定效应模型；若文献间存在异质性时(P≤0.05)，则考虑开展亚组分析(subgroup analysis)，敏感性分析，或采用随机效应模型。若异质性过大，则仅进行描述性分析。计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)作为测量指标，分类变量采用比值比(OR)或相对危险度(RR)作为测量指标。

2 结 果

2.1 文献检索结果与纳入特征评价 初步检索获得文献34篇，均是中文文献，主要从CNKI，CBM，维普，万方获得，其中CNKI9篇，CBM10篇，维普6篇，万方8篇，进行题目及摘要初筛剩余，进ENDNOTE查重剔除重复文献。最终5篇进入Cochrane系统评价，根据结局指标纳入，最终5篇[9-13]进入系统评价。详见表1。

表1 纳入文献的一般资料

2.2 偏倚风险分析 纳入文献在随机对照和受试者脱落等方面较好，但分配隐藏和盲法方面都存在未知风险。详见图1。

图1 所有纳入研究的偏倚风险百分比

2.3 CIN发生数结局指标 5项研究均报道CIN发生数量，I2=0%，异质性较低。95%CI为(0.11，0.42)，RR=0.21，表示丹红注射液联合水化降低79%造影剂肾病发生的风险，差异有统计学意义(P<0.000 01)，RR<1，95%CI上下限均<1，表示试验组(丹红注射液联合水化)CIN发生概率小于对照组(水化组)的发生率。详见图2。

图2 丹红注射液联合水化比较单独水化防治造影剂肾病发生率结局指标森林图

2.4 CysC浓度结局指标 两项研究报道术后24 h血清CysC水平，I2=0%，异质性较低。采用固定效应模型分析表明，MD=-0.15，95%CI( -0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007，试验组(丹红注射液联合水化组)较对照组(水化组)更能降低病人血清CysC水平。详见图3。

图3 丹红注射液联合水化V较单独水化防治造影剂肾病术后24 hCys C浓度结局指标森林图

2.5 术后(24 h、48 h、72 h)各时段血清SCr浓度及随访期内最高SCr浓度结局指标 有3项研究报道术后24 h血清SCr浓度，4项研究报道术后48 h血清SCr浓度，3项研究报道术后72 h血清SCr浓度，2项研究报道随访时间内(3 d内)所测血清SCr浓度的高值。各项Meta分析示：试验组和对照组比较，差异均无明显统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 术后(24 h、48 h、7 2h)各时段血清SCr浓度及随访期内最高SCr浓度的meta分析

3 讨 论

冠心病发病率逐年上升，冠脉介入是治疗冠心病的主要方法之一，2014年我国冠脉介入量达到45万，冠脉介入过程中造影剂使用是导致CIN的常见原因，造影剂肾病发生明显增加冠脉介入术后心血管事件的发生率及病死率[16]。CIN发生的主要机制为对比剂引起肾血流动力学改变及其对肾小管上皮细胞直接毒性作用。注射对比剂后造成的血管舒缩因子失衡，引起肾小球入球小动脉收缩、肾脏血流量减少，组织缺血损伤甚或细胞坏死[17]。有研究发现，对比剂能通过减弱肾皮质中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性产生大量氧自由基，大量蓄积的氧自由基可通过氧化核酸、蛋白质和膜脂质而损害肾小管细胞[18]。

丹红注射液主要由丹参、红花组成，有效成分为丹参酮、丹参酚酸、红花黄色素、红花酚苷和儿茶酚等，具有改善微循环、扩张血管、保护血管内皮、抗动脉粥样硬化、减少氧自由基等作用[19]；丹红注射液能降低急性冠脉综合征病人的高敏C反应蛋白(hs-CPR)及血管性血友病因子(vWF)水平[20]；目前认为术前hs-CPR水平对PCI后CIN发生有重要意义[21]。因此丹红注射液通过降低急性冠脉综合征病人hs-CPR发挥对肾脏的保护作用。

本研究结果显示：丹红注射液联合水化疗法与单独水化疗法比较，降低术后79%造影剂肾病发生的风险，差异具有统计学意义(P<0.000 01)，I2=0%，异质性较低；RR=0.21，95%CI为(0.11，0.42)，亦可降低术后24 h血清CysC浓度，差异有统计学意义(P=0.007)，I2=0%，异质性较低，MD=-0.15，95%CI(-0.26，-0.04)，Z=2.70，P=0.007，但降低术后(24 h、48 h、7 2h)各时段血清SCr浓度、随访期内最高SCr浓度之间差异均无统计学意义。丹红注射液联合水化疗法与单独水化组比较，可降低冠脉造影和/或介术入治疗后CIN的发生率，降低病人术后24 h血清CysC浓度，但在降低术后(24 h、48 h、72 h)各时段血清SCr浓度、随访期内最高SCr浓度方面，两组差异无统计学意义。但由于纳入文献的质量不高、试验设计存在不足，需要高质量的大样本三盲随机对照试验的支持。

存在的问题和展望：对所有纳入文献经Cochrane系统评价风险评估标准可见，其文献质量不高，在盲法分配和隐藏方面存在未知风险，最终对Meta分析的结果可能造成偏倚，且临床对CIN的预防评价多采用是否发生CIN作为评价指标，其特异性高，但对早期肾损害缺乏敏感性。CIN的定义，尽管根据术后3 d内SCr和基础值比较是否升高25%作为判定标准，但其监测3 d内肌酐具体时间仍有不同。血清学指标导致可纳入评价的文献减少。可能存在选择性报道结果的可能，降低最终结果说服力。随访时间短，无法对丹红注射液联合水化疗法预防CIN的远期疗效作出评价。希望临床研究更加规范化，研究过程描述更加具体化，这样才能提供更多高质量RCTs，最终得出可靠结论。

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(本文编辑薛妮)

1.广州中医药大学(广州 510405)；2.广州中医药大学第一附属医院

齐春霞，E-mail：1057409646@qq.com

R692 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.05.016

1672-1349(2017)05-0570-04

2016-11-25)

引用信息：齐春霞，吴伟，褚庆民，等.丹红注射液联合水化预防造影剂肾病疗效的系统评价与Meta分析[J].中西医结病杂志，2017，15(5)：570-573.