甲状腺微小乳头状癌预后指标的研究

张 科综述 蔡 勇 刘志良审校

·综述与讲座·

甲状腺微小乳头状癌预后指标的研究

张 科综述 蔡 勇 刘志良审校

甲状腺微小乳头状癌；预后指标；临床病理资料；免疫组化表达；BRAF基因突变

近年来，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcino-ma，PTC)发病趋势呈全球化激增，其中甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)所占比重逐渐上升[1]。甲状腺乳头状微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指直径≤1.0 cm、无论有无淋巴结转移或远处转移的PTC。一般认为PTMC的恶性程度较低，总体预后良好。但另一方面却有极少数PTMC的临床表现的乳头状癌，显示出侵袭性的临床病理特点，如伴有颈部淋巴结的转移(可巨大)及复发等，造成临床治疗方案的不统一及争议[2]。

1 与预后相关的临床病理因素

1.1 年龄≤45岁

患者的年龄是评估甲状腺癌临床分期和预后的重要指标之一，一般认为年龄≤45岁的甲状腺癌患者预后较好，但是在PTMC颈部淋巴结转移危险因素的研究中，低龄患者的淋巴结转移风险高于高龄患者。Lu等[3]在对1990例PTMC患者年龄与其中央区淋巴结转移的相关性研究中发现，年龄≤45岁的PTMC患者中央区淋巴结转移率较年龄>45岁者更高，这两者间差异具有统计学意义。Zhang等[4]在对国内1066例PTMC患者的研究中发现年龄≤45岁是中央区淋巴结转移的危险因素。淋巴结转移是影响患者预后的最重要因素，这说明即使是预后较好的低龄PTMC患者也应积极治疗，以降低其淋巴结转移及复发的风险。

1.2 病灶直径≥5 mm

有大量研究表明病灶直径与PTMC中央区淋巴结转移密切相关，并且以mm为单位进行了断面分析。然而，基于不同肿瘤直径分组的淋巴结转移率，各组研究所得出的统计学结果却不尽相同，这可能与入选研究病例不同有关[4]。Zhang等[5]通过对178例PTMC患者进行回顾性分析，发现肿瘤直径≥6 mm的PTMC患者比肿瘤直径<6 mm的患者中央区淋巴结转移率高。Lee等[6]的研究结果显示，肿瘤直径≥7 mm的PTMC患者比肿瘤直径<7 mm的患者中央区淋巴结转移率高。而最近的一项关于PTMC中央区淋巴结转移危险因素的Meta分析结果表明，肿瘤直径≥5 mm时，中央区淋巴结转移的发生率更高[7]。还有研究发现当PTMC的最大直径≥0.7 cm时，更易出现颈淋巴结转移，其转移率为30.7%，而最大直径<0.7 cm的PTMC转移率仅为4.7%，提示对直径≥0.7 cm的PTMC，行Ⅵ区颈淋巴结清扫术是一种有效的治疗方法[8]。

1.3 多发病灶及双侧病灶

Lombardi等[9]研究了933例PTMC病例，在就诊时即发现为多灶性PTMC，其颈淋巴结转移风险增加了17.9倍。Ardito等[10]发现PTMC肿瘤的侵袭性行为与甲状腺外包膜侵犯、肿瘤缺乏纤维性包膜、多灶性等相关。尽管对肿瘤最大径、肿瘤多灶及肿瘤缺乏纤维性包膜等参数的预测价值的看法不全一致，但多数学者均注意到多灶性是肿瘤转移、复发的重要危险因素之一[11]。双侧PTMC是多灶性PTMC中的一种特殊类型，其生物学行为相较于单侧多灶PTMC更具侵袭性，其中央区淋巴结转移风险也更大[12]，这可能与双侧癌灶两侧中央区淋巴结之间存在交通支有关。

2 与预后相关的免疫组织化学标志物染色检查

早期观察发现出现转移的PTMC其独特的免疫组织化学表型为p27表达的缺失及cyclin D1的高表达[2]。Nakamura等[13]在出现转移的病例中发现E-cadherin的阳性表达率为78.5%，其在肿瘤浸润边界的表达明显高于肿瘤中央部分，在淋巴结转移灶中则肿瘤边缘表达少见。提示E-cadherin的表达与侵袭性的边界有关，具有内在的恶性潜能，但转移癌细胞或许经历了上皮-间质转化及间质-上皮转化的过程。Kunavisamt等[14]观察表明，上皮细胞黏附分子(EpCAM)在非转移组呈强阳性表达，在转移组则明显变弱，说明EpCAM的表达缺失与PTMC颈部淋巴结转移相关。Kim等[15]观察到COX2在PTMC组织中的表达最强，且在淋巴结转移阴性者表达较阳性者高，而其在甲状腺间变性癌组织中的表达率最低，认为COX2的表达可提示甲状腺癌的早期阶段。另有文献报道较多的免疫组化标记物VEGF在肿瘤淋巴管生成中起重要作用，VEGF-C作为特异性的新生淋巴管刺激因子，可调节肿瘤淋巴管生成及免疫应答反应，使淋巴管内皮细胞免受血清的诱导凋亡作用，通过诱导淋巴管生成，增大了肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞的接触面积，同时也可增强淋巴管的通透性，改变淋巴管内皮细胞的黏附特性，调节某些细胞因子的表达等，从而有利于肿瘤细胞的迁移，促使肿瘤细胞侵袭[16]。检测PTMC组织中VEGF-C的表达可以为筛选具有转移潜能的肿瘤、判断高危易复发患者做参考，为手术范围的选择及进一步治疗提供依据，对准确评估预后可能也是一项有意义的指标。

3 BRAF基因突变

BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌中最常见的遗传学事件，其热点突变为T1799A点突变。BRAF基因突变与甲状腺肿瘤的侵袭性有关，包括腺体外侵犯，肿瘤进展、复发，淋巴结远处转移等[17]。Lin等[18]对61例PTMC患者行超声引导下细针穿刺活检，而后对标本行BRAF突变检测来预测PTMC侵袭性的病理学特征，结果显示BRAF突变与肿瘤多灶性、腺体外侵犯、中央区淋巴结受累以及肿瘤进展有关。其导致PTMC肿瘤侵袭性生长的机制可能与金属蛋白酶组织抑制因子3、死亡相关蛋白激酶和视黄酸受体B2等肿瘤抑制基因的沉默密切相关[19]。由此可见，BRAF基因突变在PTMC的发生、发展中起重要作用，并且可以用来预测PTMC的侵袭性、中央区淋巴结转移及患者的预后。已有报道显示PTMC中BRAF平均突变率为47.8%(29%～83%)，可见于77%的进展期及32%无进展期的PTMC病例[20]。BRAF突变状态与PTMC大小、多灶、腺叶外浸润、淋巴结转移及进展相关，已成为高特异性的诊断标志物及有价值的预后因子，并已在液基细胞学检查标本中获得成功，这为术前提示PTMC的生物学行为、支持侵袭性术式提供了依据[21]。

综上所述，PTMC临床病理学、诊疗与预后判断等方面的观察历史由来已久，但其明显增高的发病率及少数病例呈恶性经过的现状带来的处理原则的争议和挑战，使得对PTMC的深入探索方兴未艾。病理学检查对PTMC在术前、术中和术后诊疗策略的确定上都发挥着引领作用，若通过对患者临床病理资料的收集、相关免疫组织化学标志物的检查及BRAF基因突变的检测等方法，能在大量PTMC病例中筛选出具有高危因素的病例，就能在以规范化为底线的前提下，尽可能追求治疗个体化、个性化、精确化，使患者从治疗中最大化受益。

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(编辑：甘 艳)

330029 江西省肿瘤医院

刘志良

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.054

R736.1

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1001-5930(2017)01-0169-02

2016-10-07

2016-11-04)