补骨脂ADME及其相关毒性的研究进展＊

王宇，蒋嘉明，孔思远，谭红胜，肖涟波，张洪＊＊

（1.上海中医药大学中药学院上海201203；2.中药创新药物研发上海高校工程研究中心上海201203；3.光华中西医结合医院上海200052）

补骨脂ADME及其相关毒性的研究进展＊

王宇1，2，蒋嘉明1，2，孔思远1，2，谭红胜1，2，肖涟波3＊＊，张洪1，2＊＊

（1.上海中医药大学中药学院上海201203；2.中药创新药物研发上海高校工程研究中心上海201203；3.光华中西医结合医院上海200052）

补骨脂是临床常用的补益类中药，其化学成分复杂，主要包括香豆素、黄酮及单萜酚等化合物类型。补骨脂提取物及其单体成分具有广泛的药理作用。随着临床不良反应报道日益增加，补骨脂的肝、肾毒性及皮肤过敏等毒副作用逐渐引起重视。本文归纳总结补骨脂提取物及其主要成分在机体内的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）及排泄（Excretion）过程（ADME），并对其临床不良反应及相关毒性研究进行综述，为补骨脂的科学安全应用提供相关依据和思路。

补骨脂主要成分体内转运临床不良反应毒副作用

补骨脂又称破故纸，为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实，表面呈黑色、黑褐色或灰褐色，质硬，有油性，气香，味辛、微苦[1]。其作为常用补益类中药，具有温肾助阳、温脾止泻、纳气平喘的作用。补骨脂始载于《雷公炮炙论》[2]，主要生长和分布于山西、安徽、江西、河南、湖北、广东、四川、贵州、云南等地。补骨脂的提取物和相关成分具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化及抗抑郁等多种药理作用，临床应用中主要用于治疗女性更年期、骨质疏松及白癜风等疾病[3,4]。

补骨脂化学成分较为复杂，最早研究见于1910年，自1933年从补骨脂中分离得到第一个单体补骨脂素（Psoralen）起[5]，至今已从中分离并确定结构的化学成分有90余种，除含脂肪酸、挥发油和树脂外，主要包括香豆素，黄酮，单萜酚，苯并呋喃等化合物类型[4]。补骨脂中香豆素类化合物主要为补骨脂素、异补骨脂素（Isopsoralen）、补骨脂定（Psoralidin）。补骨脂苷（Psoralenoside）和异补骨脂苷（Isopsoralenoside）为2006年发现的一类香豆素苷类成分[6]。研究发现补骨脂素、异补骨脂素及其对应糖苷之间存在生物转化关系[7]，因此建议应将补骨脂苷和异补骨脂苷一并作为含量测定的指标，控制补骨脂的质量。补骨脂中黄酮类化合物主要有补骨脂甲素（Corylifolin，即补骨脂二氢黄酮Bavachin）、补骨脂二氢黄酮甲醚（Bavachinin）、异补骨脂二氢黄酮（Isobavachin）、补骨脂异黄酮（Corylin）、新补骨脂异黄酮（Neobavaisoflavone）、补骨脂查耳酮（Bavachalcone）、补骨脂乙素（Corylifolinin，即异补骨脂查耳酮Isobavachalcone）、补骨脂色烯查耳酮（Bavachromene）及Corylifol A等[4]。补骨脂酚（Bakuchiol）是补骨脂中最主要的单萜酚类化合物[7]。此外，补骨脂中还分离鉴定了2种苯并呋喃类化合物，分别为Corylifonol和Isocorylifonol[8]。

近年，补骨脂及其主要组分的药理作用研究逐年增加，研究热点主要集中于雌激素样作用、抗抑郁、抗肿瘤、抗氧化、抗病原微生物及抗炎等药理作用。补骨脂在临床应用中引起的不良反应屡见不鲜，但因其成分复杂，主要毒性成分尚未完全明确，体内转运过程及毒性机制报道较少，所以补骨脂的用药安全值得关注。本文对补骨脂提取物及其主要成分的体内吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）及排泄（Excretion）过程（ADME）及毒副作用进行综述，为补骨脂的科学安全应用及新药开发提供相关依据和思路。

1 补骨脂体内转运过程

目前，补骨脂体内的ADME研究集中于以其主要成分补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂酚及以补骨脂甲素为代表的黄酮类成分。补骨脂主要成分的ADME过程与其药理作用及毒副作用密切相关。

1.1 补骨脂体内吸收和分布特征

大鼠经口给予补骨脂水煎液后，其血浆中可测得补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂苷和异补骨脂苷，提示这4种成分可能是补骨脂水煎液在体内发挥药理作用的主要活性成分[9]。补骨脂苷和异补骨脂苷可通过胃肠微环境转化为补骨脂素和异补骨脂素[7,10]。补骨脂素和异补骨脂素于大鼠体内的生物利用度较高，其绝对生物利用度分别为61.45%和70.35%[11]。通过改良大鼠在体肠灌流模型，发现补骨脂素在大鼠小肠内通透率较好，吸收良好，且在1.0-32.0μg·mL-1的范围内吸收无饱和现象，提示补骨脂素在小肠内的转运机制为被动转运[12]。补骨脂素和异补骨脂素在组织中的分配速率极快，静脉注射5min后在各组织中即达到最大浓度[11]。补骨脂素主要以原型的形式吸收入血[13]，分布在肝脏，较难透过血脑屏障，异补骨脂素主要分布在心脏、肝脏、肺和肾脏[11]。大鼠经口给予补骨脂水煎液后，其体内的补骨脂素和异补骨脂素对肝、肾和肺有较强的靶向选择性[14]。在兔体内补骨脂素和异补骨脂素主要分布于卵巢、睾丸中，其受试物含量较其他组织中的含量高1个数量级[15]，因此，补骨脂存在生殖毒性的风险。

利用HPLC-UV、丹磺酰氯柱前衍生UHPLC-MS/ MS、UHPLC-MS/MS等方法可测定补骨脂酚在血浆中的含量，补骨脂酚被吸收进入体循环的量较少，其生物利用度较低[16-18]。利用大鼠在体单向肠灌流法测得补骨脂酚于各个肠段Papp均大于1.2×10-3cm·min-1，在肠道较长部分有良好吸收，可能为高渗透性且吸收良好的药物[19]，因此补骨脂酚生物利用度问题可能与其溶解性或首过效应等因素相关。

补骨脂定、新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素大部分以原型吸收入血[13]。大鼠经口给予补骨脂70%乙醇提取物，通过UHPLC-MS/MS方法测得血液中新补骨脂异黄酮、补骨脂甲素、补骨脂乙素、补骨脂二氢黄酮甲醚和Corylifol A的药代动力学参数，虽然补骨脂甲素和补骨脂乙素为同分异构体，但吸收程度相差很大，化合物的结构差异可影响其吸收[20]。补骨脂甲素（即补骨脂二氢黄酮）和补骨脂二氢黄酮甲醚都属黄烷酮类，而补骨脂二氢黄酮甲醚较补骨脂甲素吸收更好。

1.2 补骨脂体内代谢和排泄特征

大鼠经口给予补骨脂70%乙醇提取物后，在尿液、血浆、粪便、胆汁中共测得105个相关成分，其中超过60%的代谢产物来源于6个代表性单体（补骨脂素、补骨脂定、新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素、补骨脂酚）[13]。肝脏为补骨脂素和异补骨脂素的主要代谢器官[14]，且补骨脂素和异补骨脂素消除缓慢，大鼠静脉注射的消除半衰期超过4.5 h，口服给药的消除半衰期超过4.0 h，且给药24 h后组织中仍能检测到。大鼠静脉注射后24-48 h，尿液和粪便中仍能检测到0.94%的补骨脂素和0.14%的异补骨脂素，51.27%的补骨脂素和56.25%的异补骨脂素以原型的形式通过尿液排泄，少量通过粪便排泄。大鼠经口给予补骨脂素后，其药-时曲线出现双峰，应为肝肠循环作用所致，补骨脂素以原型的形式重吸收进入血液，而异补骨脂素的肝肠循环不明显[11]。大鼠口服给予补骨脂提取物时，补骨脂素在尿液中排泄较给予补骨脂素单体时增加，表明提取物中有其他成分加速其以原型的形式排泄[13]。

大鼠静脉注射补骨脂酚的血浆总清除率为59.8mL/min/kg，大于肝脏血流速率55.2mL/min/kg，且补骨脂酚普遍以氧化代谢物的形式存在于尿液和血液中，提示补骨脂酚主要通过肝脏迅速消除，这可能是其生物利用度低（3.2%）的主要原因[17]，且从大鼠尿液和粪便中分离得到3个主要代谢产物对人肾近端小管上皮细胞（HKC-8）没有毒性[21]。大鼠口服给予补骨脂提取物后，补骨脂酚在血浆中的代谢产物含量较服用补骨脂酚单体时降低，在尿液中的代谢产物含量增加，表明提取物中其他物质加速了补骨脂酚以代谢产物的形式通过尿液排泄[13]。

补骨脂酊和黄酮类成分（新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素）大部分与葡萄糖醛酸结合后通过尿液排泄。口服补骨脂提取物后，新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素在粪便中的原型含量降低，而尿液中葡萄糖醛酸苷形式的含量增加，表明与提取物其他成分共存可能增加了其吸收[13]。

2 补骨脂临床不良反应及其毒性研究

补骨脂最早的毒副作用记载源自《雷公炮炙论》[2]：“性本大燥，毒”，之后的中药典籍未见毒性的相关记载。近年的毒副作用报道屡见不鲜，作为补益药和白癜风治疗药物，因其使用时间较长，相对体内累积量也较高，中国药典规定补骨脂用量为成年人每天6-10 g[1]，但中毒剂量未见相关文献报道，所以补骨脂的用药安全值得关注。

2.1 补骨脂临床不良反应

补骨脂治疗白癜风通常使用补骨脂注射液（国药准字Z41022361）、含补骨脂成分的复方药和外用酊剂。补骨脂引起过敏、皮肤毒性及光敏等症状的报道也屡见不鲜。补骨脂注射液治疗白癜风患者，肌内注射2mL后，2例患者随即出现头晕、头痛、心悸、寒战和呕吐等不良反应，停药后症状消失[22]，上述症状可能与补骨脂中黄酮成分具有扩血管作用相关[5]。补骨脂注射液成分复杂，存在引起机体过敏的风险，白癜风患者注射补骨脂注射液2mL后，随即出现荨麻疹，地塞米松注射后症状缓解[23]。白癜风患者注射补骨脂注射液4mL后，出现瘙痒、皮疹、头晕、面色苍白、肢端皮肤凉等过敏性休克症状，给予地塞米松后症状缓解[24]。补骨脂煎服治疗小儿夜间尿，用药1剂后，次日暴露于日光下的头面、前胸和四肢皮肤见皮肤红肿、红斑和水泡，入院服用激素和洗液清洗，1周后痊愈[25]，局部光敏性皮炎应为服用补骨脂后机体光敏性增强所致。补骨脂酊外用亦可引起过敏性皮炎[26]。使用含有补骨脂的医院制剂复方紫灵胶囊治疗白癜风过程中，1例患者出现视力模糊症状，停药后症状消失，可能为毒性成分作用于视网膜，造成视力模糊[27]。

补骨脂口服制剂的临床不良反应主要集中于肝脏毒性。韩国44岁女性饮用含有补骨脂成分的红茶7周后，出现恶心、呕吐、全身无力，后因发生巩膜黄染后送医院检查，天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGTP）及胆红素均出现不同程度升高状态，活检结果发现汇管区3处坏死灶、肝细胞气球样变及胆汁淤积[28]。中国香港地区3例服用含有补骨脂的复方中药发生转氨酶升高为标志的肝脏损伤[29]。中国食品药品监督管理局通报1978-2005年，中国大陆地区11例白癜风患者服食含补骨脂的白蚀丸后，出现肝损伤的病例。

2.2 补骨脂相关毒性研究进展

补骨脂临床应用存在诸多风险，因此阐明补骨脂毒性成分，并对其毒性机制进行研究有重要的意义。文献报道其主要成分香豆素类化合物补骨脂素和异补骨脂素存在肝脏、肾脏及生殖毒性，单萜酚类化合物补骨脂酚可能存在肾脏毒性。

2.2.1 肝脏毒性

大鼠灌胃给予1.875、1.250、0.625 g·kg-1的补骨脂醇提物后，肝脏发生胆汁淤积型的肝脏损伤，相关胆汁合成和转运酶受到破坏，其毒性呈性别依赖性，补骨脂更易造成雌性大鼠肝脏损伤[30]。此外，给予正常大鼠补骨脂水提物也可引起以肝脏脂肪变性为特征的肝脏损伤[31]，上述病变可能由补骨脂中补骨脂素、异补骨脂素等香豆素成分引起，补骨脂中的香豆素成分可通过影响肝微粒体P450（CYP450），造成转氨酶升高的肝脏损伤[32]。补骨脂素代谢物佛手柑内酯（Bergapten）和花椒毒素（Xanthotoxin）可引起C57小鼠体质量减轻，肝小叶中央部肝细胞肥大，雌鼠肝总CYP450显著下降[33]。补骨脂甲素和Corylifol A等黄酮成分可抑制人肝微粒体中的葡糖醛酸转移酶1A1（Glucuronyl Transferase 1A1，UGT1A1），使机体中胆红素水平升高[34]。小鼠灌胃给予50mg·kg-1补骨脂酚未见明显毒性反应[35]，此外未见补骨脂酚肝脏毒性的研究报道。

2.2.2 肾脏毒性

小鼠灌胃给予0.125、0.25、0.5、1.0mL（每1mL相当于生药75 g）补骨脂酚28天，肾脏小球Bowman氏囊上皮增生，形成新月体，小球毛细血管丛纤维化，补骨脂酚造成的肾脏损伤主要表现为肾小球损伤，呈剂量和时间依赖性[36]。江芳等[37]将5、10、20、30、40μmol·L-1补骨脂酚作用于人肾近曲小管上皮细胞（HK-2），72 h后发现HK-2细胞收缩、变小和破裂脱落等现象，呈剂量和时间依赖性，补骨脂酚可通过抑制肾脏细胞内DNA合成，引起细胞凋亡，直接造成肾脏的损伤。补骨脂中的香豆素成分可通过上调肾脏阴/阳离子通道的蛋白表达影响小鼠的排泄功能，造成小鼠肾脏损伤[32]。

2.2.3 生殖毒性

补骨脂水提物拌料（0.375%、0.75%、1.5%、3.0%和10%比例）饲喂的F344大鼠，90天后，其体质量及耗食量均下降，同时睾丸、卵巢和子宫绝对和相对重量均下降，雄性动物睾丸间质、曲细精管及前列腺上皮萎缩，雌性动物卵巢黄体减少，并可见坏死的卵泡，子宫内膜腺体多发性减少[38]。睾丸的病理改变应为补骨脂作用于垂体-性腺-睾丸轴，使机体内睾酮、促卵泡激素、黄体生成素下降所致[39]。补骨脂素代谢物佛手内脂和花椒毒素抑制Wistar大鼠体重，供试雌、雄大鼠交配后产仔率下降，雌鼠着床率、黄体数和体内雌激素水平有所下降[40]。补骨脂素可诱导肝脏CYP1A1和UGT1A6 mRNA表达增加，使体内雌激素代谢加快，可能为补骨脂素生殖毒性的原因之一[41,42]。怀孕小鼠灌胃给予补骨脂水提物每日8 g·kg-1后，其胚胎的总胎数、活胎数和活胎率下降，吸收胎、吸收胎率、着床后损失和着床后损失率有所升高，虽未见明显畸形胎和胚胎干细胞的细胞毒性，但补骨脂水提物具有潜在的生殖及胚胎毒性[43]。补骨脂素和异补骨脂素可在生殖器官中大量蓄积[15]，推测补骨脂中香豆素类成分为引起生殖毒性的主要因素。

2.2.4 其他毒性

补骨脂素、甲氧基补骨脂素（Methoxypsoralen，MOP）等呋喃香豆素类成分会使机体产生光敏性，如长波紫外线（UVA）过量照射会产生表皮红斑等皮肤毒性[44]。5,8-MOP可产生皮肤毒性的同时，还具有造成光敏性的细胞毒性、致染色体突变和致染色体断裂的潜在危险[45]。

3 讨论与总结

目前，中国境内共批准5个准字号的复方补骨脂颗粒（国药准字Z50020413、31020011、20033078、44022014和20054359）用于治疗肾阳虚亏，腰膝酸痛，腰肌劳损及腰椎退行性病变（腰椎骨质疏松、腰椎骨质增生）等；1个准字号的补骨脂注射液（国药准字Z41022361）主要用于治疗白癜风和银屑病（牛皮癣）。上述补骨脂制剂均有临床不良反应报道，但就补骨脂制剂及相关复方应用中所见临床不良反应的毒性机制研究报道较少。补骨脂成分众多，对其研究主要集中于其单体成分，如：补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂定、补骨脂酚及一些黄酮类成分的分离鉴定、化学修饰、药理作用及质量控制等方面。但补骨脂的毒性成分及作用机制未见深入报道，影响该药的临床安全使用及研究开发。

补骨脂提取物引起肝脏毒性[30]和生殖毒性[38]的试验中，并未见补骨脂酚所引起肾脏毒性反应[36]。补骨脂相关毒性及机制研究也仅仅局限于其主要单体成分，很少考虑到不同成分和（或）组分间的相互影响，这种局限的单体成分研究使得补骨脂毒性研究存在片面性。另外，补骨脂在体内的ADME和毒性决定其安全性和有效性，也是药理作用研究的基础，因此，在进一步研究中，应开展对已知毒性成分在体内ADME及毒性发生和发展机制的研究，总结二者规律。同时利用现代分离分析技术，从提取物（面）-组分（线）-单体（点），逐步进行补骨脂的毒性研究，从“面”到“点”，逐级系统地阐明补骨脂产生毒性反应的物质基础，建立与药理作用相关、符合现代中药研究的质量控制系统。

补骨脂化学成分复杂，其不同成分具有多种药理活性。目前的研究，基本围绕香豆素、黄酮、单萜酚类主要的10余个成分，有必要进一步深入研究补骨脂提取物及其主要成分在体内的ADME过程，以及所引起的毒性反应及作用机制。因此，应运用现代分离、分析及分子生物学等技术开展补骨脂ADME和毒性的深入研究，将ADME数据和毒性反应进行科学分析，明确“量-效-毒”之间关系，为补骨脂新药研发及临床应用提供有力依据。

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A Progresson ADME and the Toxicity of Fructus Psoralea

Wang Yu1,2,Jiang Jiaming1,2,Kong Siyuan1,2,Tan Hongsheng1,2,Xiao Lianbo3,Zhang Hong1,2
(1.SchoolofPharmacy,ShanghaiUniversity ofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2.Engineering Research CenterofShanghaiCollegesforTCM New Drug Discovery,Shanghai201203,China; 3.Guanghua IntegrativeMedicineHospital,Shanghai200052,China)

Fructus psoralea is a tonic traditional Chinese herb commonly used in clinic.The chemical constituents of Fructus psoralea are complicated,mainly containing coumarins,flavonoids and monoterpene phenols with various pharmacological effects.Since the increasing number of reports on the toxicity of Fructus psoralea in clinic,the side effects including toxicity on the liver and kidney,aswellas skin allergies have gradually attracted attention.The toxicity of Fructus psoralea is produced from ADME(absorption,distribution,metabolism and excretion)in vivo.In this paper,we collected and clarified the studies of ADME of Fructus psoralea in vivo,and summarized recent adverse clinical events and research over its toxicity.We propose tomake a thorough study on the toxicmaterial basis of Fructus psoralea and the toxicologicalmechanism of its extraction,fractions and compounds.The review provided a possible reference and the direction of research for the safe clinicaluse of Fructuspsoralea.

Fructuspsoralea,main components,ADME,clinicalside effects,toxicity

10.11842/wst.2017.02.014

R28

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2017-02-20

修回日期：2017-02-20

＊科学技术部国家科技重大专项项目（2015ZX09501004）：中药复方成药性优化示范研究，负责人：徐宏喜。

＊＊通讯作者：肖涟波，主任医师，硕士生导师，主要研究方向：关节病、骨质疏松症的中西医结合治疗；张洪，副研究员，主要研究方向：中药药效物质及分析方法。