华蟾素胶囊对消化道恶性肿瘤疼痛的疗效观察

王晓珊，陈琳，何阳科，刘迪

(四川省人民医院肿瘤中心，四川 成都 610072)

华蟾素胶囊对消化道恶性肿瘤疼痛的疗效观察

王晓珊，陈琳，何阳科，刘迪

(四川省人民医院肿瘤中心，四川 成都 610072)

目的：应用华蟾素胶囊联合三阶梯止痛药物对存在癌痛的消化道恶性肿瘤患者进行随机对照研究，评价其疗效和安全性。方法：符合纳入标准的患者根据随机数字表随机分为治疗组和对照组两组，治疗组在三阶梯止痛药物基础上加用华蟾素胶囊 0.5 g口服3次/d，对照组单用三阶梯止痛药物。采用NRS法评估治疗疼痛缓解情况，NCI-CTC3.0比较两组厌食、便秘的发生率和程度，KPS评分进行生存质量评估。结果：共纳入患者120例，其中治疗组60例，对照组60例，治疗后轻、中度疼痛缓解率分别为86.7%和44.4% (χ2=8.812，P=0.032)，68.4%和42.9%(χ2=8.244，P=0.041)，重度疼痛缓解的程度无统计学意义。厌食的发生率分别为36.7%和58.3%(χ2=5.647，P=0.017)，两组厌食的程度无统计学意义(P>0.05)。两组出现化疗后便秘的发生率分别为35%和53.3%(χ2=4.089，P=0.043)，联合用药组发生1、2级便秘的程度轻于对照组(P<0.05)。治疗组生存质量明显优于对照组(χ2=6.637，P=0.036)。结论：华蟾素胶囊为消化道恶性肿瘤轻中度疼痛的有效辅助用药，值得临床进一步扩大样本量研究和应用。

消化道恶性肿瘤；华蟾素胶囊；疼痛；治疗

癌症是当前危害人类健康和生命最为严重的主要常见病、多发病之一，我国是消化道恶性肿瘤的常见、多发地区，且死亡率较高，严重威胁我国人民的健康和生命。据世界卫生组织(WHO)统计，50%的患者有癌性疼痛症状, 70%的晚期癌症患者以疼痛为主要症状，30%的癌症患者有难以忍受的剧烈疼痛。我国的临床统计资料显示，50%～80% 的癌症患者有不同程度的疼痛，晚期癌症患者疼痛发作者高达60%～90%[1]。WHO倡导的癌痛三阶梯疗法的应用虽然可以缓解大部分癌症患者的疼痛，但仍有少部分患者治疗效果欠佳以及三阶梯止痛药物存在不可避免的副作用，使得癌痛的治疗目前仍然是癌症综合治疗中值得关注的问题[2]。

华蟾素是目前临床广泛应用的抗癌药物之一，现在已经成为国家基本医疗保险药物品种及国家中药保护品种。临床上最为常用的是华蟾素的注射液，但因注射液使用不便、注射疼痛、易产生过敏反应等不良反应，限制了临床应用。华蟾素胶囊是从中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥表皮中提取的脂溶性成份精制而成的肠溶胶囊剂，主要有效抗癌成分是蟾蜍二烯羟酸内酯，由蟾毒配基及蟾毒素类物质组成[3]。

我们在临床应用中发现华蟾素胶囊在消化道恶性肿瘤放化疗不仅具有一定的增效减毒作用，而且具有良好的镇痛作用，因此进行了单中心的随机对照研究进一步探究该药在消化道恶性肿瘤中治疗癌性疼痛的作用以及安全性。

1 对象与方法

1.1 试验设计

符合纳入标准的患者根据随机数字表随机分为治疗组和对照组两组，受试者均签署知情同意书。纳入标准：(1)病理诊断消化道恶性肿瘤并存在癌痛；(2)年龄大于18岁；(3)KPS评分≥50分；(4)知情同意并签署相关同意书。排除标准：(1)严重心、脑、肝、肾疾病及造血功能异常；(2)预期接受放化疗能明显减低癌痛者；(3)高敏体质或可能对本品成分过敏患者；(4)妊娠、哺乳期患者。

1.2 给药方法

对照组根据疼痛评分按照癌痛三阶梯止痛药物治疗，治疗组在三阶梯止痛药物基础上加用华蟾素胶囊 0.5 g口服3次/d(Cinobufacini capsule，陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846)。

1.3 研究指标

1.3.1 疼痛评估 NRS采用数字评定疼痛分级法(NRS法)，0为无痛，1～3级为轻度疼痛，4～6级为中度疼痛，7～10 级为重度疼痛。疼痛缓解程度分级：完全缓解(complete remission，CR)：治疗后完全无痛；部分缓解(Partial remission，PR)：疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活；轻度缓解(mild remission，MR)：疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰；无缓解(no remission，NR)：与治疗前比较疼痛无减轻。完全缓解或部分缓解者为有效[4]。

1.3.2 厌食 根据NCI-CTC3.0评价厌食：1级：食欲缺乏但是没有饮食习惯的改变，2级：口服摄入变化但没有显著的体重下降和营养不良，有使用口服营养补充剂的指征，3级:显著的体重下降和营养不良，有使用肠内和肠外营养的指征，4级：危及生命的后果。5级：死亡。

1.3.3 便秘 依据NCI-CTC3.0毒性分级标准判断便秘程度， 1级：轻度，偶尔或间断的症状，需偶尔使用通便药物，饮食调整或灌肠。2级：中度，持续的症状需要规律使用通便药物或灌肠。3级：症状干扰日常生活，需要手法推送帮助的顽固性便秘，4级：危及生命的肠梗阻或中毒性巨结肠。5级：死亡。

1.3.4 生存质量评估 按照Karnofsky行为状态评分标准(KPS评分)，用药10天后行为状态评分增加≥10分者，为有效，无变化者为稳定，减少≥10分者为无效[5]。

同时记录患者用药后的副作用。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 入组情况

纳入病例为本院2012年1月至2013年6月诊断消化道恶性肿瘤并有癌痛的住院患者，试验组60例，对照组60例，两组患者在基线特征和临床特点方面具有可比性。患者均顺利完成治疗计划，详见表1。

表1 患者基线特征和临床特点比较(n=60)

2.2 疼痛缓解率和程度

由表2可见，两组治疗后轻度疼痛缓解有效率分别为：治疗组18例(86.7%)，对照组8例(44.4%)，χ2=8.812，P=0.032，中度疼痛为：治疗组13例(68.4%)，对照组12例(42.9%)，χ2=8.244，P=0.041，有统计学意义。但在重度疼痛亚组分析分别为：χ2=1.654，P=0.647，P>0．05认为无统计学意义，重度用药后疼痛缓解的程度无显著差别。

表2 轻度疼痛缓解程度[n(%)]

2.3 厌食的发生率和程度

两组出现化疗后厌食的人数分别为：治疗组22例(36.7%)，对照组35例(58.3%)，χ2=5.647，P=0.017，故认为有统计学意义，加用华蟾素后厌食的发生率低于对照组。厌食的程度分级详见表3，1级、2级、3级对比分析分别为：χ2=2.057，P=0.151；χ2=1.993，P=0.158；χ2=0.026，P=0.872。P>0．05认为无统计学意义，两组出现厌食的程度无明显差别。

表3 厌食程度分级[n(%)]

2.4 便秘的发生率和程度

两组出现化疗后便秘的人数治疗组21例(35%)，对照组32例(53.3%)，χ2=4.089，P=0.043，故认为有统计学意义，加用华蟾素组便秘的发生率低于对照组。两组全部为1～3级便秘，均未出现4级和5级便秘。便秘的程度分级详见表4，1级、2级、3级对比分析分别为：χ2=7.616，P=0.006；χ2=6.155，P=0.013；χ2=0.387，P=0.534。联合用药组发生1、2级便秘的程度轻于对照组。

表4 便秘程度分级[n(%)]

2.5 生存质量评估

两组治疗后生存质量评估的情况详见表5：治疗组较对照组生活质量明显提高，有统计学意义(χ2=6.637，P=0.036)，加用华蟾素后生存质量明显优于对照组。

表5 生存质量评估[n(%)]

2.6 毒副反应

1例出现腹痛、腹泻轻微胃肠道反应，加用胃黏膜保护剂及改饭后服药后缓解；1例出现皮肤过敏反应，表现为局部皮肤荨麻疹，给肌注异丙嗪和地塞米松半小时后症状逐渐缓解。

3 讨论

疼痛是中晚期恶性肿瘤患者的主要症状之一, 严重影响患者的生活质量。提高肿瘤患者的生活质量是目前肿瘤治疗中越来越关注的领域，目前关于肿瘤治疗效果评价标准已由单纯控制肿瘤转变为重视患者生活质量的全面改善。传统三阶梯止痛疗法治疗虽然疗效满意, 但常伴有胃肠道反应、耐药性或药物依赖性等不良反应，部分患者不能耐受。而我国的传统中医药在治疗癌痛方面有独特的优势:作用广泛，疗效温和持久，且不良反应较低[1]。

华蟾素是我们肿瘤临床广泛应用的抗肿瘤药物之一，研究显示华蟾素注射液对多种中、晚期癌性疼痛有镇痛效果，特别是对消化道肿瘤、肺癌以及骨转移癌引起的疼痛疗效尤为明显，总有效率在50%～97%，极大地改善了癌症患者的生活质量[6-7]。但是华蟾素注射液在静脉滴注给药过程中具有较强的血管刺激性，轻者局部麻木、胀痛，重者局部剧烈刺痛使患者不愿接受或不能坚持长期治疗，从而影响治疗效果[8]。口服是最安全、方便、常用的给药方法，华蟾素胶囊药物粉末装在胶囊壳中与外界隔离，不仅能够提高药物稳定性，而且生物利用度高于丸剂、片剂等剂型。在细胞及动物水平的研究显示华蟾素胶囊具有一定的抑瘤、增效减毒、提高免疫作用，且毒副作用小[9]。故我们选择口服给药方便的华蟾素胶囊进行本研究。

华蟾素是从中药蟾蜍提取的有效成份，具有清热解毒、消肿止痛、活血化瘀、软坚散结作用。试验证实华蟾素及其活性成分蟾毒灵、华蟾蜍精显示了显著的抗肿瘤活性，包括抑制细胞增殖、诱导细胞分化、诱导凋亡、破坏细胞周期、抑制肿瘤新生血管形成、逆转多药耐药、调节免疫反应[10-13]。研究表明华蟾素胶囊与吗啡类或其它类西药镇痛药物不同，具有抗癌与镇痛双重效应，其抗癌活性成分在小鼠热板电击法、兔神经总和机能法中证实均可提高痛阈。但迄今为止治疗癌性疼痛的机理还不十分清楚。华蟾素的镇痛作用一方面归因于本身抗肿瘤作用缩小瘤体以减少对组织神经压迫和侵蚀，进而减轻疼痛，另一方面的镇痛作用是通过阿片受体介导的，但具体是通过促进内源性阿片肽的释放而起到镇痛作用还是与促进白细胞介素-2、干扰素-C等物质的分泌与阿片受体结合而起到镇痛作用还有待进一步研究[14]。

本研究使用华蟾素胶囊同时联合三阶梯止痛药物的止痛效果与单用止痛药物相比有绝对数值及有效率的增加,且在轻中度疼痛缓解有统计学意义，但是在重度疼痛缓解程度上无显著统计学意义。其原因可能为华蟾素口服后达到有效血药浓度时间较长，在缓解重度疼痛中效果欠佳；其次我们纳入病例数有限，可能存在选择性偏倚的可能。华蟾素组两组出现化疗后厌食的发生率明显低于对照组且有统计学差异，但厌食的程度两组相比无差异。华蟾素组出现治疗后便秘的发生率明显低于对照组且有统计学差异，1、2级便秘的程度轻于对照组。生存质量评估显示加用华蟾素后生存质量明显优于对照组。总的来说，加用华蟾素胶囊后可提高轻中度疼痛控制的缓解率，同时在厌食、便秘、卡氏评分方面则有明显差异性(P<0．05), 提示其能够全面改善生存质量。相关的国外的临床研究也报道华蟾素单独或者与其他化疗联合应用，在肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胆囊癌中增强了抗肿瘤疗效，降低了放化疗损伤，其机制可能为调节了免疫功能从而明显改善了生存质量[15-18]。

本研究结果显示华蟾素胶囊在减轻癌症患者轻中度疼痛方面有一定优势：可增加止痛效果，并可减轻止痛药物副作用和提高生活质量，口服给药方便且副作用少可耐受。综上，华蟾素胶囊协助三阶梯止痛药物可能会有效增加其疼痛控制效力，可考虑在临床进一步扩大样本量研究。

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(学术编辑：何朗)

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Treatment effect of Cinobufacini capsule for digestive cancer pain

WANG Xiao-shan,CHEN Lin,HE Yang-ke,LIU Di

(OncologyCenter,SichuanProvincialPeople’Hospital,Chengdu610072,Sichuan，China)

Objective：To evaluate the efficacy and safety of cinobufacini capsule combined with three-step analgesic therapy for treatment of digestive cancer pain through a randomized controlled trial.Methods：Cancer patients who met the inclusion criterias were randomly assigned to the treatment group and the control group by random number table.Cinobufacini capsule was prescribed 0.5g orally 3 times/d combined with three-step analgesic therapy in the treatment group,the control group accepted the three-step analgesic therapy only.Pain relief was assessed by numerical rating scale(NRS),incidence and degree of constipation and anorexia was assessed by Criteria of NCI-CTC 3.0,quality of life was assessed by KPS score.Results:A total of 120 patients were eligible,including 60 patients in the treatment group and 60 patients in the control group respectively.Effective rate of mild pain relief was 86.7% and 44.4% (χ2=8.812，P=0.032),effective rate of moderate pain relief was 68.4% and 42.9%(χ2=8.244，P=0.041)，severe pain relief has no statistically significant difference.Incidence rate of anorexia was 36.7% and 58.3% (χ2=5.647，P=0.017),anorexia degree has no statistically significant difference(P>0.05).Incidence rate of constipation was 35% and 53.3% (χ2=4.089，P=0.043),degree 1 and 2 constipation of combination group was slighter than control group(P<0.05).Quality of life in the treatment group is superior to the control group(χ2=6.637，P=0.036).Conclusion: It is suggested that cinobufacini capsule be used as an effective assistance drug in releasing mild and moderate pain of digestive cancer patients,which deserves large sample size studies and clinic application．

Digestive cancer；Cinobufacini capsule；Pain；Treatment

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.020

四川省人民医院青年基金(30305030605)

2016-05-18

王晓珊(1982-)，女，博士，副主任医师。E-mail：xiaoshanwangxue

时间：2017-3-6 21∶08

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2108.040.html

1005-3697(2017)01-0071-04