Ki-67预测乳腺癌对新辅助化疗反应的价值

郑小东，罗键，罗义，魏成刚，刘榛榛

(南充市中心医院普外三科，四川 南充 637000)

Ki-67预测乳腺癌对新辅助化疗反应的价值

郑小东，罗键，罗义，魏成刚，刘榛榛

(南充市中心医院普外三科，四川 南充 637000)

目的：评价Ki-67在预测乳腺癌对新辅助化疗治疗反应的潜在价值。方法：收集2006年至2013年于本院行乳腺癌根治术，且术前已成功行新辅助化疗者114例。分析乳腺癌患者的临床及免疫组化指标，明确其与新辅助化疗反应的相关关系。结果：4例(4.5%)达到临床完全缓解， 86例(75.4%)为临床部分缓解，24例(21.1%)为疾病稳定，尚未发现疾病进展。病理完全缓解为26例(22.8%)。Ki-67是预测乳腺癌病理缓解的独立因素(P=0.027)。根据ROC获得Ki-67预测化疗反应的最佳截断点为25%。结论：高表达Ki-67是预测乳腺癌对新辅助化疗反应的有效指标，其最佳截断点为25%。

乳腺癌；Ki-67；新辅助化疗

Ki-67是细胞增殖标志物，肿瘤组织Ki-67表达水平上升提示预后较差，也是对化疗积极响应的预测指标[1-2]。新辅助化疗可缩小肿瘤大小，允许部分不可手术的患者可转为行肿瘤切除术[3-4]，以达到保留乳腺的可能。在较短期内评估新辅助化疗的效果，有利于选择具有针对性效果的化疗药物，同时也是明确具有预测和预后价值指标的有效途径[1,4-5]。与术后辅助治疗相比，术前新辅助化疗并不会明显提高存活率[6]。但是，通过新辅助化疗获得病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)患者的无瘤生存率和总体生存率均有所改善[4-6]。

本研究目的在于评估Ki-67在预测乳腺癌对新辅助化疗治疗反应的潜在价值，并明确Ki-67用于预测临床反应的截断点(cut-point)。

1 资料与方法

1.1 基本资料

本回顾性研究纳入2006年1月至2013月12月于本院行乳腺癌根治术，且术前已成功行新辅助化疗者区114例。所有患者均通过细针活检，明确病理诊断。临床分期为Ⅱ或Ⅲ期。为了明确是否远处转移，患者行胸、腹部CT扫描、骨扫描。收集患者病例资料，包括年龄、绝经情况、临床分期、化疗方案、临床反应、病理反应、手术类型、病理分期、组织学分类、激素受体、人表皮生长因子受体2(human epithelial growth factor receptor,HER2)、p53表达量、Ki-67表达量。

1.2 方法

本研究中患者术前新辅助化疗均行TAC(多西他赛75 mg/m2、吡柔比星40 mg/m2、环磷酰胺500 mg/m2，IV d1)化疗方案，21 d为1个周期，根据肿瘤对化疗的临床反应，共化疗2～4个周期。

新辅助化疗结束后第3至4周安排乳腺癌根治术，且所有患者均行腋下淋巴结清扫术。HER2阳性的患者加行曲妥珠单抗靶向治疗。病理样本包括化疗前细针活检获取的样本，和切除术后获取的样本，分析样本组织类型、组织学分类，检测孕激素受体(progesterone receptor,PR)，雌激素受体(estrogen receptor,ER)，HER2，p53表达量，Ki-67表达量。比较病理和免疫组化结果，分析与新辅助化疗反应有关的预测指标。

ER和PR采用奥尔雷德评分系统(allred scoring system)，总分≥3为结果阳性。HER2采用HercepTest分析，3+为结果阳性，0和1+为阴性，若结果为2+，则采用荧光原位杂交决定HER2的表达情况。p53表达阳性是指超过10%肿瘤细胞着色。Ki-67表达水平通过核表达阳性细胞数与肿瘤细胞总数的比值进行评估。

1.3 评价指标

分别于新辅助化疗开始前、化疗完成后手术前，根据患者开始化疗前所行之临床检查项目，采用相同检查项目通过超声扫描、MRI、CT扫描测量乳腺原发肿瘤的大小、腋下淋巴结，获取初步临床分期信息。

通过比较两次超声检查肿瘤大小判断肿瘤对化疗的临床反应，实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST Version 1.1)[7]有助于定量分析，标准如下：完全缓解(clinical complete response,cCR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)的直径必须减少至<10 mm。部分缓解(clinical partial response,cPR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%。疾病进展(clinical progressive disease,cPD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20%(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(clinical stable disease,cSD)：靶病灶减小的程度没达到cPR，增加的程度也没达到cPD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

通过分析手术切除的肿瘤样本判断肿瘤对化疗的病理反应。病理完全缓解(pCR)指乳腺原发灶和淋巴结中均找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成份。

1.4 统计学分析

所有数据均采用SPSS 18.0统计软件包处理。比较cCR,cPR和cSD病人的基线资料，Kruskal-Wallis检验比较定量资料，Chi-square检验比较分类资料，并获得新辅助化疗临床反应的预测指标。比较pCR和非pCR的基线资料，Studentt检验分析定量资料，Chi-square检验分析分类资料，明确pCR的预测指标。获得ROC曲线，明确Ki-67表达值的截断点。多因素Logistic回归分析新辅助化疗后与pCR有关的预测指标。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 新辅助化疗反应的预测指标

新辅助化疗后，4例(4.5%)达到临床完全缓解， 86例(75.4%)为临床部分缓解，24例(21.1%)为疾病稳定，尚未发现疾病进展。病理完全缓解为26例(22.8%)。患者新辅助化疗后不同反应组间的变量比较详见表1、表2、表3。

2.2 Ki-67截断点

利用ROC曲线分析(如图1)，Ki-67表达曲线下AUC为0.701(P=0.037，0.529～0.854)，HER2，PR，ER，p53，肿瘤大小及年龄的AUC为分别为0.514(P=0.879)，0.508(P=0.932)，0.596(P=0.296)，0.567(P=0.464)，0.644(P=0.117)，0.609(P=0.235)。根据ROC曲线，取25%为Ki-67截断点，可达到适合的敏感度(84.6%)和特异性(58.8%)。

2.3 化疗反应与临床指标的关系

单因素分析中，仅Ki-67表达水平高值在新辅助化疗后，预测乳腺癌临床积极反应和病理反应有意义(P=0.005，P=0.011)。多因素分析结果显示(表3)，高表达Ki-67是预测乳腺癌病理缓解的独立因素(P=0.027)。

表1 化疗后不同临床反应组间的变量比较±s]

表2 化疗后不同病理反应组间的变量比较±s]

表3 临床指标预测化疗后病理完全缓解的多因素分析

3 讨论

有效预测肿瘤对新辅助化疗的反应，尽可能减少不必要的化疗药物副作用，是促进肿瘤患者快速康复的重要环节[3,6]。化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞杀灭作用更强，Ki-67是细胞增殖的标志物[1]，故肿瘤对化疗药物反应与肿瘤的Ki-67高表达水平可能相关。本研究结果证实了上述假设，并且通过多因素分析和ROC，明确Ki-67是预测乳腺癌对新辅助化疗反应的独立因子，并建议其最佳截断点为25%。

与既往研究[5,8-10]不同的是，p53、ER、PR、HER2表达水平与新辅助化疗疗效并无直接关联，仅Ki-67高表达可独立预测乳腺癌对新辅助化疗疗效。矛盾的是，健康乳腺组织中Ki-67表达水平低，多低于3%[1]，Ki-67表达增高，指示乳腺癌细胞增殖活跃，预后较差，却同时提示癌细胞对新辅助化疗有较好的反应，所以尚不能明确Ki-67表达水平是乳腺癌的预后指标。Ki-67表达水平可独立预测pCR，pCR又是预测乳腺癌生存率的重要指标[6,9,11]，Ki-67表达水平及截断点与乳腺癌生存率应当有类似抛物线的数据关系，尚待进一步临床研究。

针对乳腺癌患者，Ki-67表达水平的检测应作为常规生化指标检查项目，尤其对计划行新辅助化疗的患者。此外，对于Ki-67高表达且ER表达阴性，HER2表达阳性的乳腺癌患者，优先考虑新辅助化疗，其pCR可达到30.0%[5,10,12]。

综上，Ki-67是预测乳腺癌对新辅助化疗反应的独立因子，同时权衡敏感度和特异性，建议25%作为Ki-67预测化疗疗效的截断点。

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(学术编辑：马代远)

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Ki-67 predicting the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients

ZHENG Xiao-dong,LUO Jian,LUO Yi,WEI Cheng-gang,LIU Zhen-zhen

(ThirdDepartmentofGeneralSurgery,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To assess the potential value of Ki-67 in predicting the response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients.Methods:One hundred and fourteen breast cancer patients who underwent neoadjuvant therapy prior to surgery between 2006 and 2013.Clinical and immunohistochemical factors preoperative were analyzed to determine their correlation with the response to neoadjuvant chemotherapy.Results:Four patients (4.5%) achieved clinical complete response,86 patients (75.4%) in clinical partial response,24 patients (21.2%) in clinical stable disease.Pathological complete response (pCR) was observed in 26 patients (22.8%).Ki-67 was the only independent predictor of pCR (P=0.027).ROC analysis showed 25% of Ki-67 would be a reasonable value for predicting the response to chemotherapy.Conclusion:Ki-67 could be an effective item for indicating breast cancer’s reaction to neoadjuvant chemotherapy,and a reasonable cut-point value for Ki-67 expression level would be 25%.

Breast neoplasma,Ki-67 antigen,Neoadjuvant therapy

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.015

南充市科技局项目(16YFZJ0021)

2016-04-18

郑小东(1972-)，男，副主任医师。E-mail:493774050@qq.com。

时间：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.030.html

1005-3697(2017)01-0053-04

R737.9

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