三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2基因单核苷酸多态性与痛风发病的相关性

闻海丰 宋春蒙 石豪妍 温婵 秦瑾 冯忠军★

三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2基因单核苷酸多态性与痛风发病的相关性

闻海丰1宋春蒙1石豪妍2温婵3秦瑾4冯忠军1★

尿酸代谢异常被看作是高尿酸血症和痛风的主要病因之一，尿酸盐转运蛋白的功能异常是导致尿酸代谢异常的最主要原因，其影响了肾脏对尿酸的重吸收和排泄功能。近年来三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ATP⁃binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）作为最受关注的尿酸盐转运蛋白，得到国外国内学者的较多研究报道。ABCG2定位在细胞膜，表达在近曲小管上皮细胞刷状缘侧，可以转运尿酸。其功能性障碍阻碍了肾脏和肠道对尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症并引发痛风。本文就ABCG2基因单核苷酸多态性与痛风发病相关性的研究进展作一综述。

痛风；高尿酸血症；尿酸盐转运蛋白；ABCG2

痛风是一种单钠尿酸盐（monosodium urate monohydrate，MSU）结晶沉积引起的一组临床症候群，绝大多数见于30～40岁以上的男性，男性占95%，而女性多见于绝经后，占5%［1］。一般认为痛风的前奏是高尿酸血症（hyperuricemia，HUA），当血尿酸浓度过高或酸性环境下，尿酸可析出结晶，沉积在骨关节、肾脏和皮下等组织，造成组织病理学改变，导致痛风性关节炎、痛风肾、痛风石等。尿酸是嘌呤代谢的终产物，因此代谢紊乱是导致高尿酸血症的直接原因。有研究表明尿酸排泄障碍是引起高尿酸血症的主要原因，其中尿酸转运蛋白作为嘌呤代谢过程中的重要环节和关键载体，它的表达异常和功能障碍是引起尿酸排泄障碍的主要原因［2］。尿酸盐转运蛋白基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是影响尿酸盐转运蛋白表达和功能的重要因素。近年来国内外学者对痛风及高尿酸血症的发病机制和尿酸盐转运蛋白不断的研究，特别对是三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ATP⁃binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）的研究不断深入。本文对尿酸盐转运蛋白，特别是ABCG2基因多态性与痛风发病相关性研究进展做一个综述。

1 痛风的发病机制

临床上仅有部分高尿酸血症发展为痛风，痛风的确切发病机制目前仍未明确，其临床特点为高尿酸血症，临床上HUA患者发展为痛风性关节炎的比例不足20%，而且个别痛风患者发病时尿酸水平并没有明显升高，表明痛风发病与高尿酸血症并不能完全等同，高尿酸血症仅是痛风发病的基础条件之一［3］。

目前普遍认为引起痛风发病的可能发病因素有遗传因素、饮食因素和不良生活习惯、性别和年龄、疾病因素、药物因素等。一般男性和绝经后女性血尿酸＞420 μmol/L（7.0 mg/dL），绝经前女性＞350 μmol/L（5.8 mg/dL）可诊断为高尿酸血症。中老年男性如出现特征性关节炎表现、尿路结石或肾绞痛发作，伴有高尿酸血症应考虑痛风。关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐结晶可做诊断。

2 痛风与尿酸盐转运蛋白

高尿酸血症是痛风发病的基础条件之一，它的形成主要是由于尿酸代谢异常即尿酸生成增多和排泄减少引起的。尿酸作为嘌呤代谢的终产物，其中90%来源于内源性途径，由体内氨基酸、核苷酸及其它小分子化合物合成，或由核酸分解代谢产生；10%来自于外源性途径，从富含嘌呤或核蛋白的食物中由核苷酸分解而来。另外，尿酸排泄障碍也是引发高尿酸血症的重要因素，其中体内2/3的尿酸由肾排出，分4个经典步骤，包括肾小球滤过，肾近曲小管重吸收，肾小管分泌及分泌后重吸收，最后仅有8%～12%的尿酸被排出体外［4］。肾小管上皮细胞顶端膜和基底膜上存在多个参与尿酸重吸收和分泌的转运蛋白和离子通道，整个过程中只有肾小球滤过，不需要依赖于尿酸盐转运蛋白参与，其它环节均需要依赖肾小管上皮细胞分布的尿酸盐转运蛋白的协助［6］，肾脏近曲小管对尿酸的重吸收增加或分泌减少，是造成尿酸排泄减少的主要原因。当由于各种原因导致尿酸重吸收转运蛋白功能上调或尿酸排出转运蛋白功能下调时，通过肾脏排出的尿酸减少，血尿酸水平升高，导致一过性或持续性高尿酸血症，从而引发痛风。尿酸转运蛋白主要分为尿酸重吸收转运蛋白和尿酸排出转运蛋白2大类，而ABCG2蛋白就属于尿酸排出转运蛋白的一种。ABCG2蛋白也来源于ABC家族，是一种必须以同型二聚体为活化形式的半转运蛋白，主要表达于近曲小管管腔膜侧。Woodward等［5］研究证实ABCG2是具有离子泵功能的转运蛋白，在肾小管中起到了分泌尿酸的重要作用，是调节体内尿酸水平的一个重要尿酸转运蛋白成分。

3 痛风与ABCG2的相关性

ABCG2是 ABC转运（ATP⁃bindingcassette transporter，ABC）超家族的成员，主要表达于近曲小管的管腔膜侧，ABCG2形成同型二聚体后即具备转运尿酸的活性［9］。ABCG2基因定位于人类染色体4q22⁃4q23，长67 171 bp，编码655个氨基酸，相对分子量72 343。ABCG2蛋白具有5个横跨膜螺旋结构域和1个单独的ATP结合域。对于ABCG2的早期研究主要集中在与肿瘤多重耐药的相关性，其中有Doyle等［7］在乳腺癌细胞系MCF⁃7/Adrvp3000中发现ABCG2蛋白表达；Bran⁃gi等［8］在抗米托蒽醌的结肠癌细胞株S1⁃M1⁃80中发现ABCG2蛋白表达。而近年来的研究又发现ABCG2蛋白在尿酸转运方面发挥重要作用［5］。

3.1 ABCG2基因的表达调控

ABCG2蛋白在人体的胎盘、咽、膀胱、脑、小肠和肾脏都有表达。通过对ABCG2基因在体内转录和表达的研究［17］发现：在ABCG2基因序列上游存在一个过氧化物酶体激活受体g（peroxisome pro⁃liferator⁃activated receptor g，PPARg）反应元件，在ABCG2基因启动子区域存在2个顺式作用元件，分别为雌激素反应元件［11］和低氧反应元件［12］，这些基因表达调控结构共同发挥作用，调控ABCG2基因的表达水平。

3.2 ABCG2基因多态性的研究进展

对ABCG2的研究发现，ABCG2在机体内可能具有多种生物学功能：ABCG2可能参与了血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等功能的实现，参与体内多处结构对某些药物的通过性调节，影响药代动力学，维持内环境稳态；ABCG2还可能与某些疾病的易感性密切相关。最初对ABCG2转运蛋白的研究主要集中于其与肿瘤相关的范围，研究发现，ABCG2具有跨膜药物泵的功能，影响某些抗肿瘤药物的药代动力学［18］。ABCG2的高水平表达，可促进内源性物质和多种抗肿瘤药物等的转运，导致ABCG2跨膜药物外排泵作用增强，限制了脑、胎盘和睾丸等组织对药物的摄取能力，同时也提高了肝细胞、肠上皮细胞、肾小管细胞等部位的药物清除能力。近年来ABCG2作为主要存在于近曲小管的尿酸盐转运蛋白，引起了各国学者的关注和研究。最早，Woodward等［5］在表达了ABCG2蛋白的非洲爪蟾卵母细胞上计算累积的放射性尿酸清除率，发现细胞内尿酸盐含量显著下降，证实了卵母细胞上表达的ABCG2蛋白能促进尿酸排泄，降低细胞内的尿酸水平。Matsuo等［19］发现，161名痛风患者中有80%的患者出现ABCG2基因变异，这可能是导致痛风患者体内尿酸排出水平下降，引起体内尿酸水平升高的一个重要原因。研究发现存在ABCG2基因变异的患者发生痛风的风险是一般人群的26倍［19］。另有多项对ABCG2的全基因组关联研究证实ABCG2转运蛋白与体内血尿酸水平和痛风发病率之间存在相关性［20⁃21］。然后，Huls等［22］利用免疫组化技术，发现ABCG2蛋白在人体肾脏近端小管顶端刷状缘膜处有高水平表达，通过非洲爪蟾蜍实验证实：ABCG2蛋白是一种具有转运尿酸功能的转运蛋白。Hosomi等［23］通过氧嗪酸钾构建高尿酸血症小鼠模型，通过实验计算高尿酸血症小鼠模型体内肾脏、肠道和肝脏等各部位的尿酸清除率，实验证实肾脏是尿酸排泄的主要器官，其次是肠道。研究还利用依克立达作为ABCG2转运蛋白抑制剂，发现依克立达可以明显降低肾脏和肠道的尿酸清除率，也间接印证了ABCG2蛋白具有尿酸转运功能。Ichida等［24］也以氧嗪酸钾建立高尿酸血症小鼠模型，证实了ABCG2转运蛋白是一种ATP依赖转运蛋白，实验中小鼠摄入ATP后，小鼠体内ABCG2蛋白表达明显上调，与未被摄入ATP小鼠相比，体内尿酸排泄量明显增加。实验还对比了ABCG2基因敲除小鼠与携带ABCG2基因小鼠体内的血尿酸水平，发现ABCG2基因敲除小鼠肠道尿酸清除率明显低于携带ABCG2基因小鼠，ABCG2基因敲除小鼠体内尿酸水平明显高于携带ABCG2基因小鼠，该实验结果进一步证实ABCG2蛋白表达或功能障碍可引起体内血尿酸水平升高。Phipps等［25］的研究也报告了ABCG2功能障碍会导致尿酸排出减少，进而引发痛风发病。最新研究发现，ABCG2的基因多态性与痛风发病关系密切，常见的基因变异有 Q141K、Q126X、V12M等［10，16，26］，其中最常见的是Q141K变异［13］，Q141K变异甚至与痛风患者易感的帕金森发病也表现出显著的相关性。

3.3 ABCG2的SNPs与尿酸代谢

目前研究认为，ABCG2是影响体内血尿酸水平的重要转运蛋白［14⁃15］，ABCG2的基因序列存在超过80个不同的单核苷酸多态性位点，ABCG2的基因变异种类在所有尿酸转运蛋白中最多最复杂，对血尿酸水平的影响最大，ABCG2基因SNPs变异可能会影响其蛋白表达水平、尿酸的转运效率，也可能影响许多药物在体内的药代动力学［22，27⁃28］。有研究报道ABCG2存在功能性和非功能性的变异体，ABCG2基因SNPs与体内ABCG2尿酸转运蛋白的尿酸转运功能密切相关。Deh⁃ghan等［32］通过对ABCG2基因与血尿酸水平进行相关性研究发现，ABCG2基因第5个外显子的421位点碱基会发生由C（胞嘧啶）到A（腺嘌呤）的改变，导致其编码的141位氨基酸发生由谷氨酰胺转变为赖氨酸（Q141K），以此发现了ABCG2的Q141K变异（又称C421A）与高尿酸血症和痛风发生之间存在密切关联，ABCG2的Q141K变异是引起70%痛风危险的可能原因。Woodward等［5］采用全基因组关联研究方法对14 783例实验对象进行ABCG2的SNP分析发现，Q141K突变与血尿酸水平密切相关，ABCG2基因的Q141K变异导致尿酸排泄减少54%，导致尿酸水平升高，从而可能引发痛风，此种影响在男性之中表现更显著，针对欧洲高加索人群，约有10%痛风患者发病与ABCG2基因的Q141K变异有关。Huls等［22］研究也支持痛风的发生和ABCG2基因的Q141K变异之间存在密切关联。Mastsuo等［27］通过诱导变异ABCG2基因，成功得到ABCG2的V12M、Q126X、Q141K、G268R等多个突变基因型，对比发现ABCG2的Q141K突变型相比野生型转运尿酸的能力降低46%，ABCG2的Q126X、G268R基因突变型相比野生型变成了无功能型变异体，基本丧失转运尿酸能力。实验还检测分析739名日本人的ABCG2基因，发现ABCG2突变型会导致人体内尿酸排泄减少，导致血尿酸水平上升，引发高尿酸血症和诱发痛风。Maekawa等［29］研究发现，ABCG2的SNP的等位基因在日本人群中出现频率较高，其中Q141K发生率为31.9%，V12M为19.2%，Q126X为2.8%。根据哈代⁃温伯格平衡定律计算出日本人群中有53.6%出现Q141K型突变，37.2%出现V12M型突变，5.5%出现Q126X型突变。Huls等［22］和Phipps［25］等研究报道：中国人群、新西兰的高加索人群和环太平洋岛国的人群中ABCG2的SNP位点Q141K与痛风之间存在相关性。Nogu⁃chi等［30］对东亚人群、高加索人群和非洲人群ABCG2的SNPs的研究发现，ABCG2的SNPs分布在不同人群中表现出显著性差异，Q141K位点中A（腺嘌呤）等位基因频率在中国人群中为29.0%～34.2%，日本人群为30.4%～35.5%，高加索人群为8.7%～11.9%，非洲人群中最为罕见，只有0.9%～5.3%。杨会勇等［31］对中国南方闽南人群ABCG2基因SNPs的研究显示，闽南人群ABCG2的SNPs的改变与其痛风发病之间存在明显相关性。中国闽南人群的Q141K位点变异发生率在正常人中达到23.44%，而在痛风患者中达到40%以上，研究认为Q141K位点突变是导致中国南方闽南人高尿酸血症和痛风发生的显著相关因素之一。李发贵等［32］对中国汉族人群的ABCG2基因Q141K位点研究显示，中国汉族人群的ABCG2的Q141K位点基因型改变与痛风发病之间存在明显相关性。Jiri等［33］对中国汉族人群的研究也阐述了ABCG2基因SNPs与高尿酸血症的发生之间存在相关性。多项研究表明ABCG2基因型的Q141K变异在亚洲人包括中国在内发生率最高。然而相对于国外，我国对ABCG2基因SNPs位点与高尿酸血症的相关研究明显滞后，所涉及的SNP位点单一，研究对象总例数较少，研究对象的覆盖范围较小，均没有很充分的阐明中国汉族人群ABCG2基因SNPs与高尿酸血症和痛风之间的关系，且由于痛风是多因素疾病，所以在我国尚需要更多的、更充分的相关研究进行补充。

4 结语与展望

高尿酸血症和痛风是一种至今病因并未明确的复杂疾病，疾病累及人体多个系统。尿酸的分泌和重吸收异常是高尿酸血症的重要发病原因，尿酸转运蛋白在尿酸代谢过程中起着至关重要的作用，ABCG2转运蛋白是尿酸在肾脏和肠道内转运密切相关的转运蛋白。研究发现ABCG2基因的SNP对机体尿酸代谢有重要意义，当今国内外普遍关注精准医疗和个性化医疗的概念与对ABCG2的基因组学研究目的是根本一致的。对于ABCG2基因SNPs与高尿酸血症关系的研究、ABCG2基因SNPs在不同人种间差异的研究、ABCG2基因SNPs与高尿酸血症患者的性别和年龄之间关系的研究等都可能更进一步揭示高尿酸血症的病因学等问题，为高尿酸血症和痛风等疾病的预防、早期诊断和治疗提供新的理论方法和治疗手段。因此，我们还需对ABCG2基因所涉及SNPs位点做更多的相关研究补充，结合不断发展的PCR技术和高通量基因测序技术等技术手段，增加研究对象覆盖范围，更进一步完善ABCG2与痛风在基因型上的具体相关性的研究。

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The correlation of ATP⁃binding cassette transporter G2 gene single nucleotide polymorphism and gout

WEN Haifeng1,SONG Chunmeng1,SHI Haoyan2,WEN Chan3,QIN Jin4,FENG Zhongjun1★
(1.Laboratory,the Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei,China,050051; 2.Laboratory,the First Hospital of Yongnian County,Handan,Hebei,China,057150;3.Infection Control Department,Children's Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang,Hebei,China,050051;4.Infection Control Department,the Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei,China,050051)

Gout;Hyperuricemia;Urate transporters;ABCG2

河北省卫生厅重点科技研究研究计划（20150271）

1.河北医科大学第三医院检验科，河北，石家庄050051 2.河北省永年县第一医院检验科，河北，邯郸057150 3.河北省儿童医院感控科，河北，石家庄050051 4.河北医科大学第三医院感控科，河北，石家庄050051

★通讯作者：冯忠军，E⁃mail：fz702@sina.com

[ABSTRECT] Abnormal uric acid metabolism is the main cause of hyperuricemia and gout.A variety of urate transporters affect the absorption and excretion of uric acid.In recent years,scholars have paid close attention to the ATP⁃binding cassette superfamily G member 2(ABCG2).ABCG2 is expressed on the cell membrane and in the brush border of the epithelial cells lining the proximal convoluted tubule and can transport uric acid.The functional obstacle hampering the kidney and intestine in the excretion of uric acid,causes high blood uric acid and gout.In this review,the research progress of the correlation between ABCG2 gene single nucleotide polymorphisms and the incidence of gout will be reviewed.