表皮生长因子受体与鼻咽癌的关系

潘莉莉 黄华艺，2★

表皮生长因子受体与鼻咽癌的关系

潘莉莉1黄华艺1，2★

作为发病率居首位的头颈部恶性肿瘤⁃鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是具有高侵袭性和易转移特征的恶性肿瘤。NPC多发于东南亚国家，尤其是中国南方地区。近年来的研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），一种酪氨酸蛋白激酶受体，在鼻咽癌的发生、发展及预后过程中扮演着重要的角色。EGFR不仅是判断鼻咽癌预后、指导治疗的重要指标，而且成为鼻咽癌治疗的重要靶点之一。本文就近几年来EGFR与鼻咽癌的相关研究及应用做一阐述。

表皮生长因子；鼻咽癌；潜伏膜蛋白1；环氧化酶2；核因子κB；14⁃3⁃3σ蛋白

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一种发源于上皮细胞的头颈部恶性肿瘤。就全世界范围而言，东南亚国家的黄种人（如中国、马来西亚、菲律宾、越南和泰国等）NPC的发病率高，而白种人却很少见；据世界卫生组织的调查显示：80%的NPC发生在中国和东南亚。在中国，南方地区的NPC发病率较高，尤其是广东、广西、湖南、福建和江西5省，越往北方发病率越低［1］。

大部分的NPC为低分化鳞状细胞癌，具有高度的侵袭性和转移性，放射治疗为其首选治疗，但5年生存率徘徊在50%左右。大约有60%的NPC患者在确诊时已经出现了颈淋巴结和远处转移［2］。目前中晚期的NPC治疗通常以放疗、化疗为主，辅助进行靶向治疗。尽管现在的医疗手段有了很大的进步，但治疗效果依旧令人失望。局部病灶对放疗不敏感、远处转移及多重耐药已经成为当今NPC治疗的难题。

目前认为NPC的发病与家族遗传、病毒感染及环境因素等有关，是一个多因素、多环节、多步骤的复杂病理过程，包括细胞粘附力下降、酶降解和血管生成等多种癌细胞生物学行为的改变，主要涉及信号转导、蛋白传递、癌基因与抑癌基因的表达调控、免疫相关基因以及DNA结合转录和转录因子等，而这些因素相互影响形成一个复杂的调控网路，但详细机制目前尚未完全明了。近年来的研究表明，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在NPC的发生、发展及预后过程中扮演着重要的角色［3］。EGFR作为信号传导受体，参与肿瘤细胞多种信号通路的转导，在NPC发病过程中均有不同程度的表达。针对EGFR为靶点的研究为NPC治疗带来新思路。本文拟对近几年来EGFR与NPC的相关研究和应用及两者之间的联系做一阐述。

1 EGFR的生物学特征与生理功能

表皮生长因子受体（EGFR/HER）是一种受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs），属于I型受体酪氨酸激酶超家族，是原癌基因C⁃erbB⁃1的表达产物，是表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR/ HER家族由4个糖蛋白组成，即ErbB1（EGFR）、ErbB2（HER⁃2）、ErbB3（HER⁃3）、ErbB4（HER⁃4）。ErbB1也被称为EGFR，其具有酪氨酸激酶活性的典型特征，能够被配体激活［3］。EGFR主要配体有EGF或转化生长因子⁃α（transforming growth factor⁃α，TGF⁃α）。EGFR与EGF或TGF⁃α有效结合后，EGFR被活化，其与自身分子发生同二聚体化或与同家族的其它分子发生异二聚体化，导致EGFR胞浆部分的特定酪氨酸残基磷酸化，并刺激下游信号传导通路的活化，从而调控细胞的增殖、转移、黏附、分化以及存活。在一定条件下，EGFR可能自身激活而导致细胞的异常增殖，在细胞的恶性转化和增殖中发挥重要作用。自身磷酸化是EGFR的活性主要调节方式，EGFR通过磷酸化的酪氨酸残基与下游底物酶反应而传递信号。其下游主要的信号通路包括Ras、Raf⁃NF⁃κB信号通路、P13K⁃Akt信号通路和JAK/STAT信号通路等［4］。近年来发现，在上皮来源的肿瘤中（包括头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和结肠直肠癌等）的细胞核内有EGFR高水平的表达，其作为一种新型转录因子在核内独立或作为转录共活化子，与其他转录因子相互作用，影响细胞周期进行或与细胞增殖密切相关［3⁃4］。EGFR作为靶基因，参与促进肿瘤的发生与发展。

2 EGFR在鼻咽癌中的表达

EGFR基因的染色体定位为7p12，其基因编码1 210个氨基酸，分子量为134 277 Da。EGFR在人体组织细胞中有广泛的分布，是EGF细胞增殖和信号传导的受体，介导着信号转导通路。它在人体多种肿瘤中都存在高表达的情况，其中包括NPC。EGFR参与肿瘤的增殖、血管生成、侵袭、转移以及抑制凋亡，在恶性肿瘤中表达水平显著升高。EGFR的激活能抑制肿瘤细胞的凋亡，从而降低肿瘤细胞的放射敏感性。研究表明，NPC患者的肿瘤细胞中均有不同程度的EGFR表达，表达水平与临床分期和生存率有密切关系［5］。EGFR表达水平可作为鼻咽癌预后的独立预测因子，且是潜在的预后不良的标志。近来，随着基因组学、生物信息学及蛋白质组学的发展，研究者在原有的研究基础上运用Meta综合分析技术对EGFR在鼻咽癌的表达情况进行重新分析研究，结果更充分地展示出EGFR在NPC的发生与发展中的重要地位，其介导的信号途径失调可能是NPC发病的机制之一［6］。EGFR在NPC患者中的表达情况，可以作为鼻咽肿瘤诊治的一个预测因子，可以作为一项独立的临床指标用于预后观察［7⁃8］。

3 EGFR与鼻咽癌发病进程的关系

作为一种跨膜型生长因子依赖的酪氨酸激酶受体，EGFR在复层鳞状上皮细胞、子宫内膜腺体及涎腺等正常组织中均有表达，与配体EGF、TGF⁃α结合后，诱导形成同源二聚体而活化，触发细胞质内功能区酪氨酸激酶活化，主要通过MAPK、PI3K等通路将信号传入细胞核内，导致DNA合成增加，刺激细胞生长和增殖。同时活化后的EGFR二聚体可以在配体不存在的情况下可保持激酶活性，如在肿瘤中EGFR出现过度表达的情况，导致持续性地向细胞内传递分裂信号，引起细胞无限制增殖，从而导致癌变的可能。EGFR是涉及细胞增殖和肿瘤发生、发展中的极为重要的受体信号系统，参与肿瘤的侵袭、转移，与肿瘤恶性程度及预后有着密切关系。应用免疫组织化学SP法检测NPC组织及鼻咽非肿瘤组织中EGFR蛋白以及实时荧光定量PCR法检测EGFR mRNA的表达时发现，EGFR表达强度与患者的病情进展、总生存数及预后等有关，提示EGFR与NPC发病的进程有密切的关系［9］。同样，利用免疫组化法对110例NPC患者进行的研究显示，NPC组织中的EGFR的阳性率明显高于正常组织，在T3、T4期患者中EGFR的表达显著高于T1、T2期患者，说明EGFR的表达水平与NPC患者性别、年龄及肿瘤病理分型无相关性，而与NPC的临床分期有显著关系［10］。处于NPC晚期的患者组织中EGFR的表达水平明显高于早期患者，再次说明EGFR在NPC的进展过程中起到重要作用。

4 EGFR与其它蛋白激酶的关系及其在鼻咽癌中的作用

4.1 EGFR与潜伏膜蛋白⁃1（latent membrane pro⁃tein 1，LMP1）

LMP1是EB病毒（epstein⁃barr virus，EBV）编码的主要致癌蛋白，与NPC的发生和转移密切相关。目前公认的NPC发生主要与EBV感染有关。EBV主要感染人体B细胞，在B细胞内形成潜伏感染。LMP1是使B细胞无限增殖的主要因素。LMP1由384个氨基酸组成的跨膜蛋白，它所介导的信号转导途径，可以参与调控下游靶基因的表达，在细胞增值、转化、凋亡、分化以及参与肿瘤细胞的侵袭和转移发挥重要作用。LMP1能活化3类重要的核转录因子，分别为核因子κB（NF⁃κB）和激活蛋白1（AP⁃1）及STAT。LMP1可以异常激活AP⁃1、NF⁃κB、STAT 3条信号转导通路和磷酸化这3条信号通路的EGFR、JNK、JAK、STAT、IκB、c⁃Jun等蛋白质分子，影响细胞周期进程，促进细胞的生长发育与分化增殖，同时对细胞周期检测点的调控、凋亡的诱导及肿瘤细胞的移行与侵犯等生物学特性的改变也有影响。而EG⁃FR和LMP1介导的多条信号通路存在交联。研究发现，LMP1通过转录因子EGFR调控酪氨酸硫酸化转移酶TPST⁃1催化趋化因子受体CXCR4活化，从LMP1⁃EGFR⁃TPST⁃1⁃CXCR4信号转导通路来实现NPC细胞的转移［11］。最近报道的一个新的磷酸化靶蛋白，癌蛋白18（oncoprotein 18，Op18，Op18/stathmi是LMP1调节的下游磷酸化蛋白质分子。LMP1能通过MAPKs与edc2激酶调控Op18/ stathmin信号通路，影响微管聚合与解聚的动态平衡；这种作用与细胞周期密切相关，具有细胞周期特异性［12］。信号转导与转录激活因子3（STAT3）是细胞增殖和凋亡的主要转录调节因子。EGFR信号活化后磷酸化的EGFR及其下游分子可直接磷酸化STAT3，活化后的STAT3自细胞质转位到细胞核内调控靶基因表达，STAB过度活化与多种肿瘤的发生、发展密切相关。有研究表明NPC中EGFR和STAT3的表达存在相关性。由LMP1激活使得EGFR和STAT3的相互作用增加［13］。LMP1反过来促进EGFR和STAT3结合细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的启动子区，提高cyclin D1启动子的活性。活化的EGFR和STAT3的增加会降低cyclin D1转录活性及其mRNA表达水平。证实了在NPC中LMP1通过EGFR和STAT3信号通路来调节cyclin D1的启动子活性，从而影响NPC的发生与发展。随着现代生物科技的日益进步，大家开始从蛋白质间相互作用的新视野中，对EB病毒编码的瘤蛋白LMP1调控转录因子EGFR的信号通路进行深入研究，从而对LMP1的功能有了拓展，同时为鼻咽癌分子靶向治疗研发新的靶点提供了新方向。

4.2 EGFR与核因子κB（NF⁃κB）

核因子κB（nuclear factor kappa B，NF⁃κB）是一类可与免疫球蛋白重链和κ轻链基因增强子κB序列（GGGACTITCC）特异结合的核蛋白因子，是一个多功能的核转录因子，可以调控多种细胞因子和生长因子、粘附分子、酶等的表达，其所编码的许多功能蛋白能促进肿瘤生长，包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因子、抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成等。被活化的NF⁃κB可进一步调节多种靶基因的表达，其中一个重要的靶基因即表皮生长因子受体的启动子上有1个NF⁃κB的结合位点。NF⁃κB活性增加后可直接结合EGFR启动子，使EGFR表达增加，从而使细胞生长失控和恶性化。通过NF⁃κB信号通路在NPC细胞中上调EGFR的表达并使其发生。NF⁃κB在NPC的发生和发展过程中起关键的作用。在NPC细胞中存在大量活化的NF⁃κB，NF⁃κB的活化与鼻咽癌的恶性演进有关。研究发现放射治疗作为NPC的主要治疗方法，肿瘤放射敏感性直接影响肿瘤的放疗效果。很多因素能影响肿瘤细胞放射敏感性。研究发现，在NPC放射治疗中，EGFR与NF⁃κB在反映NPC细胞的放射敏感度具有一致性，具有统计学意义（P＜0.05），可以成为肿瘤放疗观察的一项临床指标［14］。

4.3 EGFR与环氧合酶2（cyclooxygenase⁃2，COX⁃2）

前些年对于肿瘤防治的研究主要集中在原癌基因及其抑制调节方面，近来发现真核细胞翻译的调节在基因表达调控方面起着非常关键作用，真核细胞翻译起始因子COX⁃2备受关注。COX⁃2是花生四烯酸合成前列腺素过程中的一个重要限速酶，被称为“快反应基因”。在正常的生理状态下几乎不表达，生长因子、细胞因子、炎性介质、促癌剂等多种因素可诱导COX⁃2的表达。在恶性肿瘤中广泛出现COX⁃2基因的扩增及其蛋白的高度表达。COX⁃2通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，促进肿瘤新血管形成与细胞浸润，贯穿于肿瘤发展的整个过程。EGFR和COX⁃2在晚期NPC患者中表达高达90%以上［15］。有研究者对128个NPC患者长达116个月放射治疗的追踪，发现血管内皮生长因子（vascular endo⁃thelial growth factor，VEGF）、COX⁃2和EGFR在NPC存在高表达，能反映NPC的侵袭、转移等发展特征，其表达情况与局部控制和远处转移、生存率等临床分型指标无相关，COX⁃2、VEGF和EGFR和临床分期是独立的在非转移性NPC的不良预后因素的预测指标［16］。有学者观察了69个NPC放疗组织标本中VEGF、COX⁃2、C⁃erbB2和EGFR的表达与各种临床病理参数之间的关系时发现，COX⁃2在预后不良的NPC中具有高表达的特点，而血管内皮生长因子却缺失［17］。COX⁃2蛋白的高表达与NPC的病程进展有密切关系。EGFR和COX⁃2的表达水平不能单独用于预测放射治疗 NPC患者的预后情况［15⁃17］。EGFR和COX⁃2的表达存在正相关，COX⁃2的高表达可以诱导EGFR的表达增加。EGFR和COX⁃2相互作用共同影响着NPC的发展，在调控NPC发展变化中存在着密切的联系。这也成为肿瘤靶向治疗的热点。

4.4 EGFR与14⁃3⁃3σ蛋白

14⁃3⁃3蛋白是真核生物体内的一种高度保守、广泛表达、具有多种重要功能、分子量为25～30 kD的酸性蛋白。14⁃3⁃3蛋白家族至少包括σ、β、ε等 7个成员。14⁃3⁃3σ被认为是一种肿瘤抑制蛋白，是14⁃3⁃3家族成员之一，具有调控细胞周期、信号传导、细胞增殖与分化、细胞凋亡、细胞侵袭等多种重要的生理功能，是唯一受抑癌蛋白p53直接转录调控且与肿瘤关系最密切的14⁃3⁃3家族成员。14⁃3⁃3σ是细胞周期的负调控因子，其功能是阻滞细胞周期于G2/M期，保持基因组的稳定性，阻止细胞发生癌变。14⁃3⁃3σ表达量的下降与NPC的发生发展与转移密切相关［18］。研究发现基因甲基化是引起鼻咽癌组织14⁃3⁃3σ蛋白表达降低或缺失的决定性因素，并提示14⁃3⁃3σ可能抑制NPC转移［19］。研究者采用靶向蛋白质组学、生物信息学方法等研究发现在NPC细胞中存在14⁃3⁃3σ/EG⁃FR/Keratin 7相互作用蛋白组。通过EGFR与Ker⁃atin 8和Keratin 7相互作用，14⁃3⁃3σ通过p53与RAB7、HSP90、RPLl 1、VDAC2和VDACl相互作用。14⁃3⁃3σ/p53/RAB7相互作用组调控囊泡转运，14⁃3⁃3σ/EGFR/Keratin 8调控细胞骨架，它们可能与NPC侵袭转移有关。14⁃3⁃3σ下调能增加NPC细胞EGFR和Keratin 8表达，增强NPC细胞的体外侵袭能力。结果提示，14⁃3⁃3σ表达下调可能通过14⁃3⁃3σ/EGFR/Keratin8相互作用组而促进NPC侵袭转移。与EGFR相关联的14⁃3⁃3σ蛋白下调可能是导致NPC发生发展的因素之一，可能是潜在的肿瘤基因治疗的靶点［20］。

5 EGFR的阻断剂在鼻咽癌治疗中的应用

随着对肿瘤中存在EGFR的过度表达及突变现象的认识，EGFR在肿瘤发生发展中的重要作用被肯定，EGFR成为了肿瘤的诊疗和预后研究的重要靶点。针对EGFR的分子靶向治疗方法备受关注，目前已研究出多种靶向EGFR基因治疗的药物，主要分为2类：一为小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR⁃TKIs），如吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotil⁃lib）、拉帕替尼（lapatinib，tykerb）等；另为单克隆抗体，如西妥昔单抗（cetuximab）、帕尼单抗（peli⁃tinib）等［21⁃22］。两类药物作用机制和部位不同，但都起到阻断EGFR所转导的信号通路，从分子水平上阻断肿瘤恶性生物学行为的发展，进而抑制肿瘤生长和转移，甚至促使肿瘤消退。这种肿瘤分子靶向治疗是一种全新的生物治疗模式，目前已在临床治疗肿瘤上显示出较好的疗效和安全性，但其应用在NPC的靶向治疗处于起步阶段，尚未成熟。

吉非替尼为小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制EGFR受体的酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制下游分子水平和通路活化，从而控制细胞增殖和诱导凋亡。有研究表明吉非替尼在作用于非角化性NPC细胞系实验中发现有较好的抑制增殖的效果［23］。研究证实，吉非替尼通过EGFR/ AKT/β⁃catenin信号通路对鼻咽癌肿瘤干细胞进行调控，实现选择性抑制作用［24］。这给临床运用吉非替尼治疗NPC提供了理论依据。

拉帕替尼是一种喹唑啉胺类化合物，是口服的小分子EGFR/HER⁃2双受体酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制细胞内的EGFR和HER⁃2的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，阻断EGFR和HER⁃2受体的下调信号，从而抑制肿瘤进一步生长。EGFR/HER⁃2是理想的抗肿瘤分子靶点。研究发现拉帕替尼在NPC体外模型中能有效抑制EGFR和HER⁃2磷酸化，随着显著抑制NPC细胞的生长（最大生长抑制率＞90%）。对于拉帕替尼敏感细胞株，抑制细胞生长并阻滞于G0/G1细胞周期。PARP，Caspase⁃3的裂解，显著下调Sur⁃vivin蛋白（如Mcl⁃1和Cyclin D1）。发现拉帕替尼能抑制hk1⁃lmp1和Hone⁃1细胞侵袭。拉帕替尼能抑制NPC细胞增殖和转移，并诱导其发生凋亡［25］。

西妥昔单抗是一种EGFR的新型人鼠嵌合型单克隆抗体，作用于受体细胞外，与细胞表面的EGFR特异性结合，竞争性阻断EGFR与EGF及其他配体（如转化生长因子n）的结合，从而阻断EGFR依赖的肿瘤细胞增殖、侵袭、转移以及血管生成等生物学效应。作为针对的EGFR抑制剂，西妥昔单抗被发现与放射治疗局部晚期肿瘤相结合联合作用，提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，能有效延长肿瘤患者生存期。将西妥昔单抗用在复发或转移性头颈癌的一线治疗试验也显示与复发和转移的肿瘤化疗相结合的改进的良好效果［26］。

运用单靶点小分子酪氨酸酶抑制剂药物进行NPC临床分子靶向治疗取得一定疗效，但不幸的是还会出现EGFR⁃TKIs耐药导致的肿瘤转移无法被遏制的现象。NPC的靶向治疗研究成果取得较少，且疗效不一，涉及的分子机制尚未完全阐明，迫切希望更多的研究是着眼于应用分子靶向治疗结合放化疗等多种联合治疗方法来提高NPC患者生存率，达到最终治愈的目的。

6 总结

尽管目前肿瘤治疗手段有着显著的进步，但在临床工作中依然存在很多治疗失败，效果不尽人意的案例。随着基因检测技术的不断进步，生物信息学和蛋白质组学的发展，对于NPC的研究逐步深入到分子水平，这为NPC的治疗提供了新的思路和方法，给患者带来新的希望。如何能提高NPC患者生存率，改善生存质量，降低其复发率和转移率，寻找出药物新靶点进行针对性更强的抗肿瘤治疗及多方法联合治疗，更好的治愈NPC患者是我们迫切努力的目标。如今针对EGFR靶点的治疗研究已经成为NPC治疗发展的新趋势，目前还需要进一步明确EGFR在NPC发生、发展中的作用和调控转导机制，寻找具有较高敏感性、特异性的检测和治疗靶点，探索NPC靶向性及个体化的诊断和治疗手段，进而更好地指导和帮助临床诊断和治疗任重而道远。

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Epidermal growth factor receptor and nasopharyngeal carcinoma

PAN Lili1,HUANG Huayi1,2★
(1.Department of Clinical Laboratory,the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning, Guangxi,China,530021;2.Surgical Oncology,Roswell Park Cancer Institute,New York,USA,14263)

Nasopharyngeal carcinoma(NPC)represents the most common cancer among the head and neck malignancies with a highly aggressive and metastatic phenotype.Nasopharyngeal carcinoma has a high rate of incidence in South East Asian countries,especially in Southern China.Recent studies have indicated that the tyrosine protein kinase receptor,epidermal growth factor receptor(EGFR)plays an important role in the occurrence,development,and prognosis of nasopharyngeal carcinoma.EGFR is not only an important index for estimating prognosis and guiding treatment of nasopharyngeal carcinoma,it is also one of the recently developed chemotherapeutic targets for nasopharyngeal carcinoma treatment.This article summarizes recent studies on the association between EGFR and nasopharyngeal carcinoma.

Epidermal growth factor receptor;Nasopharyngeal carcinoma;Latent membrane protein 1;Cyclooxygenase⁃2;NF⁃κB;14⁃3⁃3σ protein

1.广西壮族自治区人民医院检验科，广西，南宁530021 2.美国罗斯威尔帕克癌症研究所肿瘤外科，美国，纽约，布法罗14263

★通讯作者：黄华艺，E⁃mail：Huayi.Huang@Roswellpark.org