靶向抗血管生成治疗非小细胞肺癌的研究进展

张士放，文艳梅，陈红，曾嘉涛，杜月君，梁宗安

(1四川大学华西医院，成都610041；2成都市第二人民医院)

肺癌是全球肿瘤疾病中病死率最高的肿瘤疾病之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率最高，约占80%以上[1, 2]。肿瘤的复发和转移是导致肺癌患者死亡的主要原因。目前研究认为，血管生成是原发性肿瘤的生长、繁殖和转移的关键环节[3]。当肿瘤瘤体体积增大到一定程度时，肿瘤实体组织内部出现组织缺血缺氧，后者可引起促血管生成因子的过量产生和分泌，从而导致肿瘤血管的生成。内源性促血管生成因子中，血管内皮生长因子(VEGF)家族蛋白是目前发现的诱导肿瘤新生血管生成最重要的细胞因子。VEGF可以与跨膜受体的酪氨酸激酶即VEGF受体(VEGFR)结合，刺激下游信号传导，促进内皮细胞的繁殖、有丝分裂、分化、迁移以及新生血管腔的形成[4]。靶向抗血管生成可通过抑制血管的生长，使肿瘤细胞进入休眠状态，并诱导其凋亡,已经成为肿瘤生物靶向治疗研究的主要方向。根据肿瘤新生血管形成的机制，目前针对NSCLC的靶向抗血管治疗有两条主要作用途径：阻止VEGF-VEGFR结合的单抗隆抗体和抑制VEGFR调节的下游信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。本文就肺癌靶向抗血管生成治疗的研究进展做一综述。

1 阻止VEGF-VEGFR结合的NSCLC靶向抗血管生成单克隆抗体

1.1 贝伐单抗(Bevacizumab) 贝伐单抗是首个被美国食品及药物管理局(FDA)批准的应用于NSCLC的靶向抗血管生成治疗药物。贝伐单抗是第一个重组人源化的抗VEGF单克隆抗体，可以与所有的VEGFR异构体结合，抑制VEGF的生物学活性，从而阻止VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2的结合，阻断肿瘤血管的细胞信号传导，抑制肿瘤血管新生。2006年美国FDA批准贝伐单抗联合一线化疗药物治疗中晚期NSCLC。

2010年Reck等[5]的一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验(AVAiL试验)纳入了1 043例NSCLC患者，对比两种剂量的贝伐单抗(7.5或15 mg/kg)联合顺铂+吉西他滨的治疗效果，发现无论是高剂量还是低剂量贝伐单抗联合化疗药物治疗，患者的无进展生存期(PFS)均高于单用顺铂+吉西他滨化疗药物组，贝伐单抗联用组可以提高患者反应率(ORR)，但总生存期(OS)在贝伐单抗联用组无明显改善。基于以上研究，贝伐单抗被批准用于治疗非鳞癌非小细胞肺癌(nsNSCLC)。

贝伐单抗联合培美曲塞在nsNSCLC患者的持续维持治疗中的疗效仍有争议。2014年Barlesi等[6,7]进行了随机对照、Ⅲ期临床试验(AVAPERL试验)，发现贝伐单抗联合培美曲塞较单用贝伐单抗能显著延长nsNSCLC患者的PFS，患者耐受性良好，贝伐单抗联合培美曲塞维持化疗在一定程度上提高了OS。而另一项随机对照、Ⅲ期临床试验(Point Break试验)[8]研究中，分别采用培美曲塞、卡铂、贝伐单抗联合(PemCBev)和紫杉醇、卡铂、贝伐单抗联合(PacCBev)治疗939例ⅢB期或Ⅳ期nsNSCLC患者，发现两种联合治疗方式对患者的OS和ORR无统计学差异，但PemCBev治疗较PacCBev治疗能显著提高患者的PFS；而在药物安全性方面，PemCBev患者发生中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、感觉神经病变和秃头症发病率低于PaCBev，但药物相关性贫血、血小板减少症、疲劳发病率高于PaCBev组；两组的生存质量(QoL)改善无差异[9]。2015年Zinner等[10]的Ⅳ期临床试验(PRONOUNCE试验)发现，PacCBev和PemC治疗对Ⅳ期nsNSLCL患者的PFS、OS、ORR均无明显差异，PacCBev组中性粒细胞减少症、感觉神经病变、神经毒性和秃头症发病率高，而药物相关性贫血、血小板减少症发病率低于PemC组。然而，以上关于贝伐单抗联合治疗的试验中，尚不清楚联合治疗带来的有益效果是由于联合使用降低了化疗的细胞毒性，或是贝伐单抗有其他的有益疗效。

此外，贝伐单抗还可以用于表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC患者的治疗[11]。贝伐单抗联合铂类化疗能有效提高T790M突变型NSCLC患者的ORR和平均生存时间[12]。另外，2014年Seto等[13]的临床研究中纳入152例ⅢB/Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者，发现贝伐单抗联合埃罗替尼治疗较单用埃罗替尼能获得更高的PFS，患者耐受性良好，两组不良反应率无差异。近期一项Ⅱ期临床研究BELIEF(NCT01562028)研究纳入了109例EGFR突变的NSCLC患者，发现贝伐单抗联合埃罗替尼治疗组患者的平均PFS为13.6月，其中T790M耐药基因突变型NSCLC患者平均PFS时间为15.4月。目前正在进行的另两项临床研究BEVERLY(EudraCT number)[14]和ACCRU(NCT01532089)研究分别以欧洲和美国EGFR突变NSCLC患者为研究对象，观察贝伐单抗联合埃罗替尼的治疗效果，结果有待报道。

1.2 雷莫芦单抗(Ramucirumab) 雷莫芦单抗是人源化IgG1单克隆抗体。与贝伐单抗不同的是，雷莫芦单抗与细胞外VEGFR-2片段结合，拮抗VEGF与VEGFR2的结合，从而抑制新生血管的形成、繁殖和迁移。2015年Doebele等[15]随机、开放性、Ⅱ期临床试验评价了雷莫芦单抗联合培美曲塞和顺铂化疗作为一线治疗药物治疗nsNSCLC患者的疗效，发现雷莫芦单抗联合治疗并没有明显延长患者的PFS。因此，雷莫芦单抗作为一线治疗药物，其效果可能并不理想，但该试验结果为后期雷莫芦单抗联合治疗作为二线治疗药物奠定了基础。

在多中心、随机对照、Ⅲ期临床REVEL试验[16]中，1 253例鳞癌和非鳞癌NSCLC患者被纳入，研究将雷莫芦单抗联合或不联合多西他赛作为二线治疗药物的应用效果。结果发现，雷莫芦单抗和多西他赛联用使鳞癌和非鳞癌NSCLC患者获益相似，雷莫芦单抗联用较单用多西他赛能明显改善患者的OS，其主要的不良反应有发热性中性粒细胞减少、疲劳、白细胞减少和高血压。鉴于以上试验结果，雷莫芦单抗成为第一个被美国FDA批准可同时用于鳞癌和非鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物[17]。

2 抑制酪氨酸激酶的NSCLC靶向抗血管生成药物

与相对毒性化疗药物相比，酪氨酸激酶抑制剂具有良好的口服生物利用度和相对较低的毒性作用。但酪氨酸激酶抑制剂在晚期NSCLC患者治疗中的有效性和安全性饱受争议。

2.1 索拉菲尼(Sorafenib) 索拉菲尼是被应用于NSCLC的首个TKIs制剂。2016年的一项小样本的Ⅱ期临床试验KCSG-0806[18]中，采用索拉菲尼联合埃罗替尼治疗46例伴或不伴EGFR突变型的NSCLC患者，发现联用索拉菲尼后，EGFR突变型NSCLC患者的ORR、疾病控制率(DCR)均明显高于不伴EGFR突变型NSCLC患者。另一项Ⅲ期临床试验(MISSION试验)[19]发现，单用索拉菲尼不仅能提高EGFR突变NSCLC患者的OS、PFS，同时还提高了鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变患者的PFS，尽管KRAS突变患者的OS无明显差异。此外，在2016年的BATTLE-2试验[20]中，索拉菲尼治疗KRAS突变患者的DCR高于无KRAS突变的患者。以上研究结果提示，索拉菲尼作为一线药物，治疗EGFR突变或KRAS突变的NSCLC可能均有益，但长期有效性亟待临床研究证实。

2.2 利尼伐尼(Linifanib) 利尼伐尼是一种新型有效的ATP竞争性VEGFR/PDGFR抑制剂，作用于激酶插入区受体(KDR)、细胞集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，Fms样酪氨酸激酶-1/3(Flt-1/3)和血小板来源生长因子受体β(PDGFRβ)。2015年Ramalingam等[21]研究采用不同剂量利尼伐尼(7.5和12.5 mg/d)联合或不联合“卡铂+紫杉醇”(CP)治疗138例ⅢB/Ⅳ期nsNSCLC患者，发现与单用CP组相比，利尼伐尼联合CP治疗并没有提高患者的OS，此外，利尼伐尼联用治疗还增加了药物的毒性。因此，利尼伐尼的治疗效果并不理想。

2.3 尼达尼布(Nintedanib) 在TKIs制剂中，目前比较有吸引力的是尼达尼布。尼达尼布是一种潜在的抗VEGFR2的酪氨酸激酶抑制剂，同时也是一种成纤维生长因子受体(FGFR)和PDGFRα/ β活性抑制剂。2014年美国FDA批准尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化，而在NSCLC疾病领域中，尼达尼布也有一定的潜力。Reck等[22]的一项随机对照、多中心、Ⅲ期LUME-Lung 1临床试验纳入1 314例ⅢB/Ⅳ期复发的NSCLC患者，发现尼达布尼联合多西他赛作为二线治疗方案较单用多西他赛明显延长患者的PFS。另一个预先划分亚群的研究显示，尼达布尼联合多西他赛能明显提高腺癌患者OS。目前，尼达布尼已获准在腺癌NSCLC患者的二线治疗中应用。

综上所述，靶向抗血管生成治疗能够抑制肿瘤内新生毛细血管的生成，从而抑制肿瘤细胞的增殖，达到抗肿瘤的目的。贝伐单抗和雷莫芦单抗联合标准化疗被证明可以改善NSCLC患者的OS、PFS，对于预期生存寿命短的患者有重要的临床意义；而血管生成的小分子抑制剂改善NSCLC患者的OS并不明显，尚需更进一步的研究。