牡荆苷的药理作用研究进展

颜娟，郑茂东，崔玉环

(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000)

牡荆苷的药理作用研究进展

颜娟，郑茂东，崔玉环

(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000)

牡荆苷是众多中药植物中存在的一种黄酮碳苷类化合物。牡荆苷能通过缓解神经元损伤程度、抑制Bax的过度表达、调控凋亡信号通路，实现对大脑缺血缺氧损伤的神经保护作用；能抑制心肌组织NF-κB p65和TNF-α蛋白的表达，降低磷酸化c-Jun水平，降低心肌细胞凋亡程度，从而改善心肌舒缩能力；能增强骨髓间充质干细胞功能发挥骨保护作用。此外还具有降血糖、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌等多种药理作用。

牡荆苷；脑缺血再灌注损伤；心肌损伤；骨质疏松；细胞凋亡

牡荆苷又名牡荆素，化学名称为8-β-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮，是黄酮碳苷类化合物，主要存在于金莲花、布渣叶、山楂叶、木豆叶、夜关门、绿豆、乌蕨、柳豆叶、檀香叶、光果甘草等中，其相对分子质量为432.4，分子式为C21H20O10，呈黄色粉末，熔点256～258 ℃，检测波长340 nm，难溶于水，溶于二甲基亚砜、氯仿、甲醇等溶剂，不溶于石油醚，毒性极低。现代药理学实验发现，牡荆苷生物活性广泛，具有脑保护、心肌保护、骨保护、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、降压、解痉以及治疗糖尿病、甲状腺疾病等多种药理作用。

1 脑保护作用

衰老、脑缺血再灌注损伤、老年性痴呆等疾病严重影响老年人的生活质量。衰老是人体变化的必然规律，是由多种机制共同作用产生的结果，其中自由基学说被广泛认可及重视。脑缺血再灌注损伤发病机制包括氧化应激、细胞凋亡和能量耗竭等。脑缺血再灌注后反应性氧自由基过多，导致神经元损伤及凋亡，进而损伤脑正常功能。老年性痴呆主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，其特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。杨国栋等[1]研究发现，牡荆苷可清除体外细胞中的O2-、OH-、DPPH自由基，保护红细胞，其剂量在0.25～1.5 μg/mL范围内呈良好的量效关系。王治宝等[2]研究表明，昆明种小鼠连续给予牡荆苷12 d，小鼠血清及脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性提高，脑组织丙二醛(MDA)活性降低。有研究[3，4]显示，D-半乳糖致衰老小鼠每日灌胃给予牡荆苷2周，衰老小鼠肾、肝、脑组织中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性均升高；给予牡荆苷6 周，血清总抗氧化能力(T-AOC)增强，对组织细胞膜转运能力的保护作用显著，抗氧化酶活性作用随给药时间延长和给药剂量的增加而增强；给予牡荆苷8周后，衰老小鼠一般状态改善，脑组织萎缩延缓，小鼠脑质量增加，脑组织中脂褐素量降低，海马区神经细胞结构及功能改善。相关脑缺血/再灌注损伤研究发现，牡荆苷可降低脑组织中MDA、一氧化氮(NO)含量和一氧化氮合酶(NOS)活性，提高SOD活性[5]。Wang等[6]采用中脑动脉闭塞模型探讨牡荆苷对大脑缺血缺氧损伤的作用，表明牡荆苷能减轻缺血脑组织神经功能损伤，减少脑梗死体积，缓解神经元损伤程度，抑制Bax的过度表达，增加Bcl-2表达，通过调控凋亡信号通路，实现对大脑缺血缺氧损伤的神经保护作用。Yang等[7]对小鼠大脑皮层神经细胞体外研究显示，牡荆苷通过调节Bax和Bcl-2蛋白表达的平衡，产生抗神经元凋亡的作用。Guimaraes等研究发现，牡荆苷可通过减少由Aβ25-35所产生NO含量，进而改善老年痴呆状态。

2 心肌保护作用

近年来，寻找保护心肌损伤的治疗药物一直是临床及实验室研究的热点，并取得一定成果。常见心血管疾病发生心肌损伤的潜在机制包括氧化应激、炎症应答、细胞凋亡、内皮细胞功能紊乱等。邵旭等[8]选用杂种犬30只研究牡荆苷对麻醉犬心肌耗氧量及血流动力学的影响。结果显示给予牡荆苷后，麻醉犬心率减慢，左心室内压下降，冠脉血流量和心输出量显著增加，总外周血管阻力和冠脉阻力降低，心搏指数、心脏指数及心搏出量提高，血流动力学参数显著改善。Dong等[9]建立大鼠心肌缺血损伤模型，显示给予牡荆苷后，大鼠心肌梗死面积显著减小，血清中乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)的活性不同程度地降低，SOD及GSH-Px的活性升高，心肌组织中Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶及总ATP酶的活性增加，缺血心肌的病理损伤程度明显改善。有文献报道，牡荆苷能够显著减轻大鼠心肌缺血损伤，抑制NF-κB p65和TNF-α蛋白的表达，降低磷酸化c-Jun水平以及心肌细胞凋亡程度，增加ERK1/2的磷酸化水平，改善心肌舒缩能力，保护血管内皮功能。

3 骨保护作用

近年来发现，骨髓间充质干细胞(MSCs)与骨质疏松症关系密切。MSCs具有多种分化潜能，在特定条件下能分化为骨、软骨、脂肪、肌腱及肌肉等多种组织细胞。有研究发现，骨质疏松症的原因之一为MSCs向成骨细胞分化能力减弱以及向成脂细胞分化作用增强。周晨慧等[10]采用细胞培养技术、细胞增殖检测法、油红O染色法、实时荧光定量PCR法分别检测牡荆苷对大鼠MSCs成骨分化作用，显示牡荆苷在0.1～50 μmol/L浓度内对MSCs生存率无显著影响，但可显著提高MSCs内碱性磷酸酶活性，并能促进钙化结节形成，上调Runt 2和Osx基因表达，抑制MSCs成脂分化及过氧化物酶体增殖物激活受体γ和CCAAT增强子结合蛋白α -mRNA的表达，以预防及改善骨质疏松症状，从而发挥骨保护作用。

4 抗肿瘤作用

谢晶等[11]研究牡荆苷体外抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖实验中发现，牡荆苷可抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖活性，其作用48 h的IC50值为2.82 μg/mL。以浓度依赖方式阻滞HeLa细胞于G2/M期，增高p21蛋白表达，同时降低细胞周期素B1蛋白表达。朱登祥等[12]研究牡荆苷对人食管癌EC-109细胞生长及凋亡实验中发现的，牡荆苷明显抑制EC-109细胞生长、增殖，诱导细胞凋亡，且作用强度与浓度和作用时间呈正相关，下调Bcl-2蛋白表达，上调p53蛋白表达。Alonso-Castro等[13]研究表明，给予不同剂量的牡荆苷提取物(1、10、50 mg/ kg)均能明显抑制感染海拉癌细胞株的小鼠体内肿瘤的生长，其抑制率分别为38%、48%、59%，IC50为17 mg/L。牡荆苷也对人卵巢癌细胞具有明显的抑制作用，IC50为36 mg/L，但对正常细胞仅有轻微细胞毒性作用。Yang等[14]研究表明牡荆苷可显著上调肿瘤抑制基因p53、p21 WAF1和Bax的表达，诱导口腔癌细胞OC2凋亡，不同浓度的牡荆苷均能抑制癌细胞扩散，抑制率可达20%。有研究表明，牡荆苷可显著抑制人类绒毛膜癌细胞、乳腺癌细胞、胸腺癌细胞、嗜络细胞瘤、卵巢癌细胞和前列腺癌细胞的增殖并且可诱导其凋亡[15,16]。

5 降低血糖作用

糖化终产物(AGEs)在糖尿病患者体内的形成和堆积会引发多种并发症，包括神经疾病、肾病、视网膜病和白内障等，还可以引发动脉粥样硬化。餐后血糖水平是反映糖尿病治疗效果的重要指标。研究表明，α-葡萄糖苷酶抑制剂对碳水化合物进入血液之前水解为单糖有促进作用，从而降低餐后血糖。化学合成的 α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖广泛应用于糖尿病的治疗，但阿卡波糖有多种不良反应。Peng等研究发现，牡荆苷(100 μmol/L)明显抑制由丙酮醛诱发的AGEs形成，抑制率达85%。Choo等[17]研究发现，糖尿病大鼠口服牡荆苷(50、100、200 mg/kg)后血糖降低显著，降低程度与剂量成正比，牡荆苷(200 mg/kg)效果最佳，给予牡荆苷(1 g/kg)未见任何不良反应。糖尿病大鼠餐后1 h时口服牡荆苷(200 mg/kg)后，血糖下降19.7%，与5 mg/kg阿卡波糖作用相近。血糖正常小鼠口服牡荆苷(1、3、15 mg/kg)后0.5 h均能显著降低血糖指数，牡荆苷降低血糖的机制可能与抑制α-葡萄糖苷酶活性有关。

6 抗病毒、抗炎、抗菌

Li等研究表明金莲花中牡荆苷对Para3(3型副流行性感冒病毒) 具有明显的抑制作用，IC50为20.8 mg/L。Krcatovi等[18]研究苋色藜 Chenopodium amaranticolor 叶片因注射烟草花叶病毒后，牡荆苷能够显著降低病毒导致的伤害斑数量，减少量为30%。杨宏昕等[19]发现金莲花总黄酮提取物牡荆苷(0.2、0.4、0.8 g/kg)对大鼠棉球肉芽肿抑制率为5.3%、24.6%、43.9%。刘平等[20]研究发现，金莲花总黄酮提取物牡荆苷明显抑制急慢性炎症反应。另外，王如峰等研究发现，与荭草素、藜芦酸和金莲花苷相比，金莲花中牡荆苷抗炎活性最强。薛月芹等[21]研究发现淡竹叶中牡荆苷具有明显抗菌活性，尤其对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强，抑菌效果随浓度的增加而增强；对黄曲霉菌、大肠杆菌也有抑制作用。侯春莲研究发现在木豆叶提取物中，乙醇提取物主要抑制对象是革兰阳性菌，如表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌；乙酸乙酯萃取物抑制真菌及革兰阴性菌。王凌云等[22]发现，在总黄酮、牡荆苷和荭草苷三者中，牡荆苷抑菌效果最好。Basile等研究发现，苔藓中分离得到的牡荆苷能够抑制奇异变形菌、阴沟肠杆菌和大肠杆菌，MIC分别为128、256、128 mmol/L。木豆叶乙醇提取物(有效成分牡荆苷) 对表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌均有显著的抑制作用。

7 其他作用

Prabhakar等研究发现，大鼠给予牡荆苷(10 mg/kg)后，心动过缓和持续性低血压，潜伏期为45 s，峰过渡时间5～10 min，持续时间2～3 h，在低峰处切除单侧迷走神经，血压增加，低血压持续时间减少，瞬间切除双侧迷走神经，血压可升至正常，因此牡荆苷降低血压不是通过刺激神经系统产生。异丙肾上腺素和尼古丁诱导产生的血压升高可被牡荆苷抑制，降压效果与牡荆苷浓度成正比。Gaitan等[73]以雌性Wistar大鼠为研究对象，复制大鼠甲状腺肿模型给予牡荆苷治疗，牡荆苷能显著抑制被125I标记的二碘酪氨酸及一碘酪氨酸合成T3、T4的比例，降低T3、T4浓度，显著抑制碘化反应，抑制甲状腺激素的合成，实现抗甲状腺肿作用。Ragone等[23]研究发现，马鞭草提取物(主要含有牡荆苷)能显著缓解由乙酰胆碱引起的肠痉挛，并能非竞争性的抑制Ca2+流通量和乙酰胆碱的释放，增加相关的环磷酸鸟苷和激活K+通道，从而发挥解痉作用。Gaitan等研究表明，牡荆苷具有抗肝毒素作用。

[1] 杨国栋,饶娜,田嘉铭,等.金莲花中荭草苷和牡荆苷抗氧作用的研究[J].时珍国医国药,2011,22(9):2172-2173.

[2] 王治宝,袁博,贾晓坤,等.金莲花中荭草苷和牡荆苷小鼠体内抗氧化作用研究[J].河北北方学院学报(自然科学版),2012,28(6):72-75.

[3] 屈海琪,杨国栋,蒋伟,等.金莲花中荭草苷和牡荆苷对D-半乳糖致衰老小鼠血清及组织抗氧化活性的动态影响[J].中国老年学杂志,2015,35(2):443-446.

[4] An F, Yang G, Tian J, et al. Antioxidant effects of the orientin and vitexin in Trollius chinensis Bunge in D-galactose-aged mice[J]. Neural Regen Res, 2012,7(33):2565-2575.

[5] 颜娟,郑茂东,崔玉环,等.牡荆苷对小鼠脑缺血/再灌注损伤抗氧化应激作用[J].河北北方学院学报(自然科学版),2016,32(2):19-22.

[6] Wang Y, Zhen Y, Wu X, et al. Vitexin protects brain against ischemia/reperfusion injury via modulating mitogen-activated protein kinase and apoptosis signaling in mice[J]. Phytomedicine, 2015,22(3):379-384.

[7] Yang ZB, Tan B, Li TB, et al. Protective effect of vitexin compound B-1 against hypoxia/reoxygenation-induced injury in differentiated PC12 cells via NADPH oxidase inhibition[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2014,387(9):861-871.

[8] 邵旭,董六一,李晓亮,等.牡荆素对麻醉犬血流动力学及心肌耗氧量的影响[J].安徽医药,2010,14(9):1001-1004.

[9] Dong LY, Li S, Zhen YL, et al. Cardioprotection of vitexin on myocardial ischemia/reperfusion injury in rat via regulating inflammatory cytokines and MAPK pathway[J]. Am J Chin Med, 2013,41(6):1251-1266.

[10] 周晨慧,张雪,徐道华.牡荆苷对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J].中国现代应用药学,2014,31(4):405-408.

[11] 谢晶,白军,盛习锋,等.紫花牡荆素体外抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖的研究[J].中国癌症杂志,2010,20(6):406-410.

[12] 朱登祥,安芳,王书华.金莲花中荭草苷和牡荆苷对人食管癌细胞生长及凋亡的影响[J].中国老年学杂志,2013,33(18):4472-4475.

[13] Alonso-Castro AJ, Ortiz-Sanchez E, Dominguez F, et al. Antitumor effect of Croton lechleri Mull. Arg. (Euphorbiaceae)[J]. J Ethnopharmacol, 2012,140(2):438-442.

[14] Yang SH, Liao PH, Pan YF, et al. The novel p53-dependent metastatic and apoptotic pathway induced by vitexin in human oral cancer OC2 cells[J]. Phytother Res, 2013,27(8):1154-1161.

[15] Tan Z, Zhang Y, Deng J, et al. Purified vitexin compound 1 suppresses tumor growth and induces cell apoptosis in a mouse model of human choriocarcinoma[J]. Int J Gynecol Cancer, 2012,22(3):360-366.

[16] Zhou Y, Liu YE, Cao J, et al. Vitexins, nature-derived lignan compounds, induce apoptosis and suppress tumor growth[J]. Clin Cancer Res, 2009,15(16):5161-5169.

[17] Choo CY, Sulong NY, Man F, et al. Vitexin and isovitexin from the Leaves of Ficus deltoidea with in-vivo alpha-glucosidase inhibition[J]. J Ethnopharmacol, 2012,142(3):776-781.

[18] Krcatovic E, Rusak G, Bezic N, et al. Inhibition of tobacco mosaic virus infection by quercetin and vitexin[J]. Acta Virol, 2008,52(2):119-124.

[19] 杨宏昕,常亮,赵阳,等.蒙药金莲花药理作用研究[J].中国药业,2012,21(20):29-30.

[20] 刘平,刘玉玲,佟继铭.金莲花总黄酮抗炎作用研究[J].中国实验方剂学杂志,2012,8(20):196-199.

[21] 薛月芹,宋杰,叶素萍,等.淡竹叶中黄酮苷的分离鉴定及其抑菌活性的研究[J].华西药学杂志,2009,24(3):218-220.

[22] 王凌云,周艳辉,李药兰,等.长瓣金莲花中黄酮苷的抑菌活性研究及牡荆苷的含量测定[J].中药新药与临床药理,2003,14(4):252-253.

[23] Ragone MI, Sella M, Conforti P, et al. The spasmolytic effect of Aloysia citriodora, Palau (South American cedron) is partially due to its vitexin but not isovitexin on rat duodenums[J]. J Ethnopharmacol, 2007,113(2):258-266.

河北省医学科学研究重点课题计划项目(20150474)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.038

R542.2

A

1002-266X(2017)17-0110-03

2016-12-01)