他汀类药物预防房颤发生机制的研究进展

罗潇，黄青霞，徐劲松

(1南昌大学第二附属医院，南昌330000；2九江学院附属医院；3南昌大学第二附属医院)

他汀类药物预防房颤发生机制的研究进展

罗潇1，黄青霞2，徐劲松3

(1南昌大学第二附属医院，南昌330000；2九江学院附属医院；3南昌大学第二附属医院)

心房颤动是临床上最常见的一种持续性快速心律失常，其主要危害在于增加血栓栓塞的风险。他汀类药物是房颤上游治疗的重要药物，早期应用他汀类药物可以降低房颤的发生。他汀类药物预防房颤的机制涉及控制炎症、改善血管内皮功能、改善心脏重塑、改善神经精神症状等多个方面，应该作为一种有效药物广泛用于房颤的一级预防。

房颤；他汀类药物；预防；作用机制；进展

心房颤动(房颤)是临床上最常见的一种持续性快速心律失常，其发生率随着年龄、心脏功能及结构变化、生活习惯等呈上升趋势[1]。房颤的主要危害在于增加血栓栓塞的风险，房颤患者脑卒中发生率明显高于非房颤患者；且长期房颤将会使心脏排出量下降，最终可能导致心律失常性心肌病。近期有研究提示：他汀类药物是房颤上游治疗的重要药物[2]，早期应用他汀类药物可以降低房颤的发生，是预防房颤的一项重要干预措施。但其应用及依从性仍然相对不足[3,4]。现将他汀类药物预防房颤的作用机制及相关研究进展情况综述如下。

1 他汀类药物及其在房颤患者中应用

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶拟制剂，是一大类具有相似作用的药物统称，临床上多用于控制血脂及治疗因胆固醇升高引起的相关疾病。而且许多研究报告提示，他汀类药物在预防斑块形成、抗炎抗氧化、改善心肌功能及心脏结构重塑等方面也有着重要作用[5～7]。在临床工作中，斑块形成、炎症、心肌功能异常及心脏结构重塑都与房颤的发生以及复发有着重要联系。也有学者[5]提出，他汀类药物有着显著降血脂的作用，对冠心病及相关心脏疾病的一级、二级预防效果良好。研究表明，我国全民对于预防房颤等心血管事件的意识明显不足，其治疗依从性也需要进一步提高。李静等[4]参与的一项借助国际多中心大规模临床试验在中国进行开展的相关调查数据提示：我国心血管事件统计范围内服用他汀类药物的人群比例仅为54.1%，服药患者中19.8%持续用药时间明显短于其罹患冠心病的病史时间。李忠华[3]对于他汀类药物进行心脏相关事件二级预防依从性的研究也指出，规律使用他汀类药物的患者血脂水平在控制目标范围内的可能性是未规律使用患者的3.38倍，规律使用他汀类药物进行二级预防的比率仅为64.5%。他汀类药物临床试验安全有效，如对患者加以解释及推广，有望成为预防房颤及其他相关心脑血管疾病的有效上游治疗药物。

2 他汀类药物预防房颤的作用机制

2.1 降低血脂、稳定斑块、预防血栓形成 他汀类药物通过抑制肝细胞内的胆固醇合成，刺激肝细胞合成低密度脂蛋白受体增多，降低甘油三酯水平，并可轻度升高高密度脂蛋白，从而对血脂的控制和调节发挥作用。临床开展的一系列关于他汀类药物对延缓动脉硬化及粥样改变的研究指出，他汀类药物在缩小斑块体积、稳定其活动方面有着显著疗效。 通过血管内超声得到的结果提示早期强化使用阿托伐他汀可以明显缩小斑块体积[7]，其主要作用是通过他汀类药物降低低密度脂蛋白机制完成的；另有研究[8,9]同样提示强化降脂治疗可以阻止冠状动脉粥样硬化的进展。他汀类药物开可以从抑制血小板聚集、抑制凝血系统、抑制纤溶系统等方面预防血栓形成[10,11]，从而达到预防血栓形成的目的。从血脂的堆积到斑块形成并进展、再到血栓形成乃至梗阻发生，这一过程都与房颤的房颤密切相关，而冠心病中房颤的发生与本机制尤其相关联，故他汀类药物的预防房颤作用机制与其降脂、稳定斑块功能有紧密联系。

2.2 改善血管内皮功能 心脏不良事件中产生的氧化型低密度脂蛋白、超氧化物阴离子等都会对血管内皮起到损害作用，同时一氧化氮(NO)、前列腺素等舒张血管物质的减少，会对血管内皮乃至血管的功能产生异常影响。研究表明他汀类药物可以改善血管内皮功能[8]。他汀类药物可以增加内皮型NO(eNOS)的mRNA表达和/或增强eNOS活性，从而增加内皮中NO含量以达到舒张血管、改善内皮功能的作用[11]；他汀类药物同时还可以通过抑制类异戊二烯(如焦磷酸香叶酯)合成、减少内皮细胞膜穴样内陷表达的caveolin-1、增加细胞内的热休克蛋白含量[12]；他汀类药物延长eNOS的作用还与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)信号通路有关，他汀类药物可以激活PI3K/Akt通路，从而使丝氨酸残基活化。这些机制及作用途径均可以延长eNOS活性，从而增加血管舒张性物质NO的生成，通过维持改善血流动力而起到预防血栓形成的作用，同时对房颤的预防起到一定作用，同样的对房颤复律控制后的复发也会产生良性作用和反馈。

2.3 抗氧化及抗炎作用 炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，其形成过程包括增生、渗出、变质等，这些反应过程中会产生许多诸如黏附因子、组胺类物质，黏附因子等物质会促使机体内炎症的发生及炎症细胞等聚集，在一定情况下会对机体产生血流动力学变化、导致血脂堆积乃至粥样斑块形成等影响，从而进一步影响正常心电。血脂中的氧化性型低密度脂蛋白及其衍生物会促进内皮细胞表达细胞黏附分子，包括血管细胞黏附分子1和单核细胞趋化蛋白1，这两种黏附分子具有促进白细胞聚集的作用，他汀类药物的使用可以降低两种黏附分子的表达[8,10]。同时，在趋化因子、黏附因子等结构中均有一种NF-κB的识别位点，这种位点会受到氧化型低密度脂蛋白的激活，从而促进斑块形成、对心电生理产生异常影响[12]。而他汀类药物可以拟制炎症细胞聚集、黏附而发挥抗炎作用，同时也可以抑制NF-κB的表达，从而通过控制炎症反应维持正常的血流动力，进而维持正常心电运行，以达到前期预防房颤的作用。氧化应激对血脂的堆积、动脉粥样斑块的形成有较大的促进作用，氧化应激时血管内皮会受到损害，NO的释放会被抑制，这些改变将会使血管正常结构和通透性等功能受到影响，进而引起血栓发生的几率升高，同时也会增加如房颤等心律异常情况的发生。他汀类药物还可以抑制氧化酶的活性，是血液循环中的氧化低密度脂蛋白降低，从而降低心脏不良事件的发生；他汀类药物也可以通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶的直接作用和抑制异戊烯化减少超氧负离子产物[12]，进一步维持血管内正常功能的运行，以起到预防房颤的作用。

2.4 改善心电生理功能 当体内钙离子浓度升高时，线粒体及细胞质的功能会发生变化，钙离子会集中于线粒体，可以和含磷酸根的物质结合成磷酸钙，而磷酸钙是一种不可溶性物质，过度堆积会影响线粒体正常的能量代谢途径，从而影响机体乃至心脏的能量供应；严重情况下会导致心房结构和功能的相关改变。另一方面，钙离子过度堆积的本身也会对心脏的正常电生理产生不良影响。研究提示他汀类药物可以影响钙离子通道的相关蛋白表达，从而影响心电活动达到预防房颤的效果。而他汀类药物同时对钾通道亦有重要作用，他汀可以增加心房肌、浦肯也纤维以及心外膜等处的瞬时外向钾电流[13]，从而影响动作电位，进而影响心肌的活动和功能；房颤时这种钾外向电流明显减少，因此从侧面可以看出他汀类药物可以通过增加钾电流活动而发挥其预防房颤的作用。

2.5 改善心脏结构重塑 心肌梗死后心室重构表现为梗死区的心肌扩张变薄，非梗死区心肌进行代偿性变化，心肌节段变长，使左室整体扩大。长期使用他汀类药物能对心肌梗死患者的心室重构及射血功能产生积极疗效[14,15]。胆固醇治疗实验的研究者开展的荟萃分析表明，他汀类药物治疗每降低低密度脂蛋白1 mmol/L就能降低五年内主要心血管不良事件、冠状动脉再血管化和卒中21%[16]，心肌梗死后心室重塑是影响心肌梗死后预后的主要因素，也是造成心脏结构变化的主要原因；心脏结构重塑包括心室肥大、间质增生等形式，主要病理改变为胶原沉积、纤维化改变，这些病理改变将引起心室舒张功能减弱、心电传导受阻、心律失常乃至心衰等不良后果，而他汀类药物针对此改变有如下作用机制：①改善心肌肥厚；②抗氧化作用和改善血管内皮功能；③下调血管紧张素Ⅱ受体1型；④恢复心脏自主神经功能；⑤拟制炎症细胞因子的产生[17]。经他汀类药物治疗后不仅可以改善缺血性心衰预后，而且也可以延长非缺血性心衰的存活时间。有研究经长期随访得出结论[16,17]：长期应用他汀类药物结合常规治疗(β-受体阻滞剂并ACEI或ARB类)可以改善心肌梗死患者左心室收缩期末内径和左室射血分数，说明他汀类药物可以改善心室结构和心脏功能。此机制可以从心脏本身出发，改善全身循环状态并维持良好的心电功能，对房颤的预防有着不可忽视的积极意义。

2.6 神经及精神效应 心脏自主神经在持续性房颤的发生和维持中有着重要作用，研究表明，迷走神经受到刺激时其神经张力升高，窦房结自律性受到影响也会降低，窦房结传导减慢，从而使心房肌动作电位时程和有效不应期缩短，进而缩短折返周长；同时可在心房肌内形成微折返，导致房颤的发生和维持[18]；而房颤也会对心房内的迷走神经分布及其作用产生影响，使迷走神经张力增高，进而促进房颤的维持；有研究也提示迷走神经干刺激可显著增加房颤的诱发率，且右侧迷走神经干刺激下的房颤诱发率高于左侧迷走神经干[18～20]。而他汀类药物的使用，可以降低自主神经活性，从而有效降低迷走神经兴奋性，以期达到预防房颤的发生这一临床目的。另有国外不完全临床试验报道，将他汀类药物作为一种控制并预防房颤发生的“安慰剂”，有可能会使得实验组患者血脂降低效果更加显著，而参考范围内的患者房颤的初发概率及第二次再发的概率明显低于对照组[6,17]。国内此方面的研究目前不多，这很有可能是他汀类药物预防房颤的一个重要机制，这同样也是今后研究的一个方向。

目前，对于房颤发生的预防及其上游药物治疗的研究报道并不多，而众多相关研究提示，他汀类药物可通过其参与控制炎症、抗氧化、改善心肌功能和结构等方面对房颤预防起到很好的作用，应该作为一种有效药物广泛用于房颤的一级预防。

[1] 胡大一，周自强.中国房颤现状的流行病学研究[J].中华内科杂志，2004，43(7):491-494.

[2] 庄端蓉.他汀类药物作为心房颤动上游治疗的研究状况[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2012，26(5):441-443.

[3] 李忠华.他汀类药物应用于社区心血管疾病二级预防的依从性分析[J].实用医学杂志，2013，29(7):1156-1158.

[4] 李静，蒋立新.他汀类药物在中国冠心病患者中的应用现状调查[J].中国循环杂志，2010，25(5):348-351.

[5] 曲莉.他汀类药物多效性研究进展[J].中国老年学杂志，2010，1(30):280-283.

[6] Adam O, Neuberger HR, Bōhm M, et al. Prevention of artial fibrillation with 3-hydrooy-methylglutar coenzymea reductase inhibitors[J].Circulation, 2008,118(12):1285-1293.

[7] Ali FY,Armstrong PC,Dhanji AR,et al.Antiplatelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009,29(5):706-711.

[8] Dawe DE, Ariyarajah V, Khadem A.Is there a role for statins in atrial fibrillation[J]. Pacing Clin Electrophysiol, 2009,32(8):1063-1072.

[9] Kurokawa J, Bankston JR, Kaihara A, et al. KCNE variants reveal a critical role of the beta subunit carboxyl terminus in PKA-dependent regulation of the IKs potassium channel[J]. Channels (Austin), 2009,3(1):16-24.

[10] 张毕奎，牛盼盼.内皮祖细胞-抗动脉粥样硬化药物的新靶点[J].中南大学学报，2013，38(3):307-311.

[11] 王雅琼，高平进.他汀类药物的血管保护作用[J].临床内科杂志，2011，28(1):18-20.

[12] 滕伟，惠学志.他汀类药物对兔缺血心肌中血管新生的影响[J].实用医学杂志，2012，28(16):2697-1699.

[13] Shiroshita-Takeshita A, Schram G, Lavoie J, et al. Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs[J].Circulation, 2004,110(16):2313-2319.

[14] 常纯，马兰.他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展[J].中国老年学杂志，2010，3(30):721-723.

[15] 吴志国，李广平.他汀类药物治疗心肌无复流的研究进展[J].山东医药，2012，5(21):109-111.

[16] Savelieva I, Kourliouros A, Camm J. Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids:review of evidence [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2010,381(3):1-13.

[17] Inoue T, Node K.Statin therapy fh vascular failure[J]. Caldiovasc Drugs Ther, 2007,21(4):281-295.

[18] 张小琴，张玲.序列消融犬窦房结脂肪垫和房室结脂肪垫对迷走神经介导心房颤动诱发的影响[J].中国心血管病杂志，2011，39(12):1088-1093.

[19]Yao L, Heuser-Baker J, Herlea-Pana O, et al. Bone marrow endothelial progenitors augment atherosclerotic plaque regression in a mouse model of plasma lipid lowering[J]. Stem cells, 2012,30(12):2720-2731.

[20] 陈晨.他汀类药物防治心房颤动的机制进展[J].医学综述，2015，21(6):1066-1068.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.17.034

R541.7

A

1002-266X(2017)17-0096-03

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