后部皮层萎缩的研究进展

徐 岩(综述) 郭起浩(审校)

(复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040)

后部皮层萎缩的研究进展

徐 岩(综述) 郭起浩△(审校)

(复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040)

后部皮层萎缩(posterior cortical atrophy,PCA)是一种神经退行性痴呆,临床表现以视知觉、视空间、读写能力和实践技能进行性下降为特点。神经影像学检查可见突出的PCA和代谢降低,最常见的病理表现是后部皮层的淀粉样斑块沉积和神经原纤维缠结,因此普遍认为PCA是阿尔茨海默病的一种变异型。

后部皮层萎缩; 视觉障碍; Balint’s综合征; Gerstmann’s综合征

后部皮层萎缩(posterior cortical atrophy,PCA)是一种以突出的视觉障碍(无原发性眼部疾病)为特点,而情景记忆和洞察力在早期相对保留的神经退行性变[1]。Benson等[2]在1988年首次提出了后部皮层萎缩,用以概括5名有突出视觉主诉而记忆力、洞察力和判断力相对保留的患者,这些患者最后均发展为Balint’s综合征或Gerstmann’s综合征,其中3例患者的神经影像学表现为突出的顶枕叶萎缩,故因此命名。其典型发病年龄在50～65岁,主要的影像学特点是大脑后部皮质萎缩和代谢降低[1,3]。PCA的临床表现主要涉及后部脑区的损害,包括视空间和视知觉障碍、失读、Balint’s或Gerstmann’s综合征的表现、经皮层感觉性失语,而情景记忆在早期相对保留或仅有轻度损害[4]。这与典型阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的临床表现显著不同。由于至少80%PCA的神经病理学表现为AD的病理改变[5-7],即神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白沉积,此外,大部分PCA的淀粉样蛋白神经影像[8]和脑脊液生物标志物变化也与AD相似[9],因此,目前普遍认为PCA是AD的非典型形式[1]。PCA的发病率相对较低,对PCA的认识也相对不足,很多患者得不到及时的诊治,甚至在早期被误诊为精神疾病或眼科疾病。目前国内外关于PCA的研究在遗传学、神经影像、神经心理等方面均取得了诸多进展,对其病理改变、临床表现的认识也不断加深。本文针对这些内容进行综述。

流行病学 PCA的发病率和患病率目前仍不清楚,但由于对该病的认识普遍不足,任何统计都可能低估PCA的存在[1]。据估计,PCA在所有痴呆患者中占到4%,在AD中占到5%[10]。我国目前关于PCA的报道还很少。PCA的发病年龄比典型遗忘型AD要相对年轻很多,大多数研究报道PCA的起病年龄为50岁到60岁早期[11],男女间发病率并无差异[6,11]。

遗传学 Otsaki等[12]报道了1例70岁PCA患者的姐姐在80岁时出现与该患者类似的进行性痴呆,这是第1例阳性家族史的报道,它提示PCA可能像AD一样有遗传的可能。目前没有研究发现PCA的基因表型与常染色体显性遗传的AD有关,apoE表型在PCA和典型AD中是否存在差异也尚无统一结论。主要原因可能是研究PCA和典型AD的纳入标准不同,且均缺乏病理学证据,因此仍需病理确诊的大样本病例研究来获得可靠的结论。迄今发现的PCA基因突变主要局限于一些病例报道中,指出PCA存在某些基因的错义突变,如PSEN1I211M[13],PSEN1G223R[14],PSEN2M239I[15],MAPTV363I[16]和GRNR110X[17]。此外,在一个家族性的PCA中发现其PRNP基因中有120个碱基对的八肽重复嵌入突变[18]。

病理学和病理生理学 病理研究发现PCA以AD的病理改变最常见,占到80%[6,19-20],一小部分也表现为其他的病理改变,比如皮质基底节变性、路易体痴呆、朊蛋白病(包括克雅氏病和家族性致死性失眠症)和皮质下胶质增生[6,20],提示了PCA在病理改变上具有异质性。因此,也有学者提出PCA应该被当做一种独立的疾病[21]。目前样本量最大的病理研究收集了21例PCA患者的病理数据,其中13例表现为AD的病理改变,2例表现为AD-路易小体变异型,1例表现为AD合并帕金森病(Parkinson’ disease,PD),1例表现为路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies,DLB)合并皮质下胶质增生,2例表现为皮质基底节变性,2例表现为朊蛋白病(包括克雅氏病和家族性致死性失眠症)[6]。但是PCA和典型AD病理改变的分布并不相同,相关研究指出PCA淀粉样斑块和神经原纤维缠结在视觉相关的枕-顶-颞区密度最高,在额叶密度最低[22-23],而典型AD的淀粉样斑块和神经原纤维缠结主要分布于记忆相关的区域,比如海马和颞叶内侧皮层。然而,也有报道称与典型AD相比,PCA的淀粉样斑块沉积在海马体和海马下角更少,在其余皮质区的分布并无明显差异[20]。这些研究结果的差异可能与纳入标准、患者年龄、疾病严重度、病理定量的方法学等有关。PCA的脑脊液生物标志物(Aβ42降低,T-tau升高,P-tau181升高)与典型AD相似[24-27],这也为PCA主要表现为AD的病理改变提供了证据。

事实上,PCA的视觉症状是由比枕叶初级视皮层V1区更高级的视觉处理通路损害导致的,背侧视觉通路(枕-顶叶皮层)和腹侧视觉通路(枕-颞叶皮层)都会有不同程度的受累[1,28]。背侧通路负责识别物体的位置和运动,病变会导致Balint’s综合征、失写和失用;腹侧通路负责调节物品、面孔、颜色和文字的识别,病变会引起视觉失认、面孔失认、色盲和失读[29]。有研究表明有视空间缺陷(背侧视觉通路功能障碍)的患者枕-顶叶皮层厚度更小,而视知觉缺陷(腹侧视觉通路功能障碍)的患者枕-颞叶皮层厚度更小[30]。相关性分析显示同时认识不能与右枕叶、右扣带回后部和右侧视皮层的低代谢有关;视觉性共济失调与左枕叶和左侧视皮层的低代谢有关;眼球运动失用与左顶叶、左扣带回后部左顶叶皮层内侧的低代谢有关[31]。

临床表现 PCA常见的临床表现包括Balint’s综合征(同时认识不能,眼球运动失用,视觉性共济失调)、Gerstmann’s综合征(失算,失写,手指失认,左右失认)的部分或全部表现、视觉失认、失读和经皮层感觉性失语[6,11,24,32-36]。同时认识不能是指将物体或图像的各部分合成一个整体的能力丧失,患者仅能觉察和理解视野中的一个物体。眼球运动失用是指不能转移注视方向,总是长时间注视某个假定的物体,跟踪活动物体的能力也受损。视觉性共济失调是指手-眼协调功能受损,移向视觉目标时出现空间定位错误,导致持续地寻找和抓住静止的物体困难。多项研究表明其中最常见的症状是同时认识不能和失写[4,11,31,37],这也是PCA早期的临床特征,而视觉性共济失调是PCA晚期的特点[31]。其他的表现包括面孔失认、失定向、穿衣失用、失语、色盲、忽略、幻觉和帕金森病[11]。情景记忆、执行功能和语言功能在疾病早期阶段不受影响,但随着病情进展逐渐恶化,最终发展为全面性痴呆[1]。PCA患者的视觉症状很突出,包括阅读时串行,不能判断物品的距离,面孔失认,物体失认,上下楼梯或手扶电梯困难,在不平的地面上行走困难,开车停车困难,以及光敏感、视物变形、持续余像等[38]。患者的视觉症状并无特异性,在早期常常被误认为由眼部疾病导致,比如白内障或黄斑病变,一些患者甚至接受了不必要的白内障手术。由于自身洞察力的相对保留,一些患者在早期还表现为焦虑、抑郁,因而被误诊为抑郁症、焦虑症,甚至装病。有研究结果显示,PCA患者的抑郁和焦虑表现较典型AD更加常见和严重[39-40],甚至是首发表现[41]。Snowden等[10]报道称PCA锥体外系体征、肌阵挛、握持反射的发生率与典型的AD相似,分别为41%、24%和26%。一些患者会表现出运动症状,比如肌阵挛,常常与皮质基底节综合征有关。25%的PCA患者还会出现视幻觉,视幻觉症状的存在常常提示其病理改变为路易小体,这些患者震颤麻痹、快动眼睡眠障碍也更加常见,虽然这些患者最后可能会符合DLB的诊断标准,但是视幻觉、震颤麻痹平均在PCA首个视觉症状后4年才出现[42]。这些临床表现和病理改变的差异突显了进一步提高PCA临床诊断标准清晰度的必要性。

诊断标准 关于PCA目前尚无统一的诊断标准,Mendez等[39]首先提出了PCA的诊断标准,Tang-Wai等后来对其进行了完善[20,39],两者关于PCA的核心特征部分基本一致,核心特征必须全部具备:(1) 隐匿起病和逐渐进展;(2) 有视觉障碍的主诉,用原发性眼部疾病不能解释;(3) 疾病早期相对保留的顺行性记忆和自我洞察力;(4) 病程中始终存在致残性的视觉障碍;(5) 存在以下症状之一:同时认识不能伴或不伴视觉性共济失调或眼球运动失用,建构性运用障碍,视野缺损,环境失定向,Gerstmann’s综合征中的任一表现;(6) 排除卒中、肿瘤、早期出现帕金森综合征和视幻觉。

支持的体征包括失读、起病年龄相对较早、观念运动性失用、穿衣失用、面孔失认。神经心理检查发现顶叶和/或枕叶功能缺损,神经影像有后皮质萎缩或低灌注的证据。

以上诊断标准是基于单中心的临床经验所提出的,并没有得到广泛验证。仍需进一步研究PCA临床表现、神经影像学、脑脊液生物标志物、组织病理学之间的关系,以多专业中心的共识为基础,不断完善PCA的诊断标准。

神经影像学 早期的研究经目测头颅MRI表现发现PCA两侧的后部脑区存在萎缩(比如枕叶、顶叶和颞叶)[6,39,43]。近几年,基于体素水平的横断面形态测量发现,与健康对照组相比,PCA顶叶和枕叶的灰质体积明显减小,其次是颞叶[36-37]。一篇纳入205名PCA、184名典型AD患者和249名正常对照的针对MRI大脑形态测量学的Meta分析结果显示,PCA患者的脑萎缩主要位于右侧枕叶脑回和右后叶,而AD脑萎缩主要位于左侧海马和海马旁回[44]。但是到了疾病后期,PCA和AD均表现为广泛的灰质萎缩,此时的MRI表现并不能为鉴别诊断提供有用的信息[45]。当患者的MRI表现并不典型,而临床表现提示PCA时,FDG-PET显示大脑后部低代谢或者SPECT提示后部低灌注[46]将有助于临床医师做出诊断。有研究报道了PCA患者后部皮质代谢降低的特点[47]。后来的一些FDG-PET功能成像研究也提示PCA患者存在一致的顶枕区及后颞部皮质代谢减低,也提示了双侧眶额皮质局灶性低代谢,可能与顶枕区域传人纤维的减少有关[4,29]。PiB-PET显像显示PCA存在Aβ过度沉积,尤其是在顶叶和枕叶[25,47-49],也有研究显示PCA存在广泛的淀粉样蛋白沉积,与典型AD并无明显差异[9,50],均表现为弥漫的额、颞、顶和枕叶皮质的沉积。因此我们认为PCA的临床表现与淀粉样蛋白分布无关,而是与神经网络的破坏有关。典型AD的MRS表现为某些解剖部位NAA水平的下降和Ins水平的升高[51-52]。Whitwell等[36]比较了PCA和典型AD扣带回后部和楔前叶的MRS表现,并未发现其物质代谢存在差异,PCA可见扣带回后部NAA/Cr下降[36,53]。扣带回后部是默认网络中最重要的节点,在AD的病程进展中不断被破坏[54],但并不出现在其他类型的痴呆中,因此,这也为PCA是AD的变异型提供了证据。但是仍然需要进一步的随访研究来明确MRS对疾病的早期诊断和预后能否提供有用的信息。有限的DTI研究显示PCA后部脑区的白质纤维束完整性下降[55-57]。

神经心理学 根据PCA常见的临床表现,对可能的PCA患者需要进行全面的神经心理评估,重点包括视知觉和视空间能力、阅读能力、Balint’s综合征和Gerstmann’s综合征的表现[4,6,11,24,32-36,45]。全面评估PCA的视觉相关损害需要进行物品、面孔、颜色失认的筛查,复杂图形的识别,环境定向,视觉忽略,总体和局部视觉处理的评估等。其中评估视知觉、视空间损害的常用量表包括Rey-Osterrieth复杂图形模仿、线方向判断、视觉物体与空间感知测验、Hooper视觉组织测验;评估视觉失认常用Bonston命名测验、名人面孔命名;评估同时认识不能可使用重叠物品识别、Navon字母等;评估环境定向力常用在地图上描述路线、追踪、定位地表等;通过让受试者展示如何使用一些实际物品来评估观念运动性失用。同时还需要评估患者的计算力、书写能力、左右手及手指的识别能力。描绘几何图形、画图、图像判断都是对PCA敏感的检查,能为PCA的诊断提供有用的信息。有研究在对基本和高级视知觉进行详细比较之后,发现所有的PCA患者都表现为至少一个基本视觉过程的损害,从而强调了视觉基本方面的易感性[30]。对PCA患者进行视觉方面的认知评估,还可以发现以下特点:包括有效视野减少、反向大小现象、视野拥挤、视觉定向障碍、眼球运动控制障碍、颜色感知异常[58]。详细地说,PCA患者表现出难以将视野感知为一个整体,而是仅仅看到一些碎片;随着字号的扩大,患者的阅读表现反而更差;临近刺激会干扰对目标的识别;不能在3D空间中定位静止的物体;静止的物体在患者看来在移动或跳跃。而PCA患者的情景记忆、执行功能和语言能力在早期阶段相对保留,随着疾病进展到全面痴呆阶段而逐渐恶化[1,11,59]。由于基本和高级视觉的缺陷,PCA患者在所有视觉相关的认知测验中均表现较差,如视觉记忆回忆、连线测验、Stroop色词测验等。因此,评估PCA患者非视空间与视知觉域的功能时应尽量选用视觉需要最小的任务。比如,评估情景记忆使用听觉词语回忆,而不是视觉记忆回忆。

治疗 由于PCA发病年龄早、临床表现特殊,患者经常到眼科就诊或不就诊,从而延误诊治。由于自身洞察力的相对保留,一些患者在早期还表现为焦虑、抑郁,因而被误诊抑郁症、焦虑症,甚至装病,直到神经心理学检测发现患者存在顶叶、枕叶或顶枕叶功能障碍。因为PCA相对少见,病理改变有异质性,对于PCA的治疗几乎没有循证医学证据来评估其有效性。目前为止还没有研究评估过胆碱酯酶抑制剂(比如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等)治疗PCA的疗效,但是由于PCA最常见的病理改变是AD,所以这些药物似乎是适合的。临床经验和一些病例报道显示出使用胆碱酯酶抑制剂有一定的临床获益[60],主要见于以AD为病理改变的患者。抗抑郁药可以用于持续情绪低落的患者。当患者处于疾病的轻至中度阶段,其记忆、语言、洞察力等能力还相对保留,必要时可以参加病友支持聚会、活动小组以及进行个人心理治疗。PCA患者可以从使用为盲人和弱视者设计的物品,比如显示简化的手机、声音识别软件、有声读物、提高家中环境亮度的灯等获益。

结语 PCA是一种目前仍认识不足的神经退行性变,病理改变多种多样,其中最常见的是AD样病理改变,因此它被认为是AD的一种变异型。PCA最常见的症状包括视空间和视知觉障碍、失读、Balint’s综合征和Gerstmann’s综合征。由于PCA发病率低,缺乏大样本、病理诊断明确的研究,其组织病理学、遗传学、神经影像学仍无统一的定论,诊断标准也有待进一步完善。目前PCA的治疗手段有限,药物和非药物干预的有效性缺乏研究,对于这些方面仍需更多努力和关注。

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Progress in posterior cortical atrophy research

XU Yan, GUO Qi-hao△

(DepartmentofNeurology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Posterior cortical atrophy (PCA) is a kind of neurodegenerative dementia,which is characterized by the progressive decline of visuoperceptual,visuospatial,reading and writing ability and praxic skills.Neuroimaging usually shows atrophy or metabolic decrease in posterior brain regions.The most common neuropathologic changes of PCA are amyloid plaques deposition and neurofibrillary tangles in posterior cortex.In general,PCA is considered as a variant form of Alzheimer’s disease.

posterior cortical atrophy; visual impairment; Balint’s syndrome; Gerstmann’s syndrome

国家自然科学基金(81171019)

R742

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.017

2016-07-27;编辑:王蔚)

△Corresponding author E-mail:dr.guoqihao@126.com

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81171019).