肝癌非手术治疗“治疗抵抗”的研究进展

董 刚(综述) 张 瑞 陈荣新(审校)

(复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032)

肝癌非手术治疗“治疗抵抗”的研究进展

董 刚(综述) 张 瑞 陈荣新△(审校)

(复旦大学附属中山医院肝癌研究所 上海 200032)

肝癌具有高度恶性和预后不良的特点。肝移植和肝切除只适用于少部分肿瘤局限的患者。由于起病隐匿,绝大部分肝癌患者被诊断时已为中晚期或者合并严重肝硬化,临床治疗以非手术为主,如经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、局部消融、放疗、靶向药物等;治疗方式虽然多样,但肝癌复发转移的发生率很高。非手术治疗效果不理想,可能存在肝癌对每种治疗方式有一定的“治疗抵抗”。积极改进现有的治疗方案,对延长患者的生存期、提高患者的生活质量具有重要的意义。

肝癌; 非手术治疗; 治疗抵抗

肝癌是世界最常见的肿瘤之一,具有高度恶性和预后不良的特点。近年来由于人们生活环境和饮食习惯的改变,肝癌发病率逐年上升,2012年全球约74.6万人死于肝癌,其中50%以上死亡病例发生在我国,并集中在东南沿海地区[1]。肝炎-肝纤维化-肝癌被认为是肝癌经典的演变过程,慢性乙型肝炎病毒感染是主要的危险因素。肝移植能最大限度的切除肿瘤和硬化的肝脏,是最佳的治疗手段,但要遵循严格的适应证。肝移植病例中,复发率为10%～15%[2]。由于供肝短缺,临床上难以广泛推广。肝切除术是治疗肝癌的有效方法,据统计只有15%的患者能获得最佳的切除术[3]。不少患者因手术时肝外已有转移或者手术操作造成肿瘤细胞扩散,高达40%肝癌患者于肝癌切除术后1年内复发[4]。对于不能切除的中晚期肝癌可采用经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)延缓病情进展,但多重耐药(multidrug resistant,MDR)和缺氧的适应性改变成为TACE治疗肝癌的主要难点,尽管基础和临床研究进展迅速,肝癌的预后仍然很差[5]。一般情况较好且肿瘤局限患者,还可采用射频、放疗等治疗方式;严重者可考虑靶向药物(如索拉非尼)治疗;不过这些治疗效果并不显著。肝癌经过积极治疗,效果不明显甚至进展恶化我们可称之为“治疗抵抗”。虽有文献报道,但对不同治疗方式其抵抗机制的解释不够充分。现综述肝癌非手术治疗“治疗抵抗”的研究进展。

TACE 在肝癌的治疗过程中,许多患者经过根治性切除后依然复发,以至于没有更有效的治疗方式可以提供。TACE则是一种重要的替代治疗方法[6]。根据美国国家综合癌症网络(NCCN)指南,TACE是经肝动脉插管将抗癌药物(如5-氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素等)联合栓塞剂注入靶病灶的一种治疗方式,可以有效地降低肿瘤负荷,并可逆转部分患者肝癌分期,使不能切除的难治性肝癌转化为可切除的肝癌,延长患者的生存时间,改善生存质量。TACE也被建议作为中晚期肝癌患者标准治疗,临床TACE治疗的反应率是15%～55%。然而,随着越来越多的患者选择区域化疗栓塞,TACE引起的临床难题已经引起了大家的关注:一是多次TACE后,大多数中晚期肝癌对多种结构和功能不同的化疗药物往往不再敏感,肿瘤甚至会迅速进展[7]。二是栓塞引起的一系列缺血缺氧反应增加了后期的肿瘤治疗难度。以上两个方面我们称之为“TACE抵抗”。

“TACE治疗抵抗”标准 肝癌早期阶段采用合适的诊断和治疗方法效果较好;中晚期肝癌TACE治疗耐受后,及时调整现有的治疗策略,才能有效延长患者的生存期[8]。如何识别“TACE治疗抵抗”很关键;临床上常根据影像学资料定义:连续2次以上TACE,在化疗药物已更换和/或供血动脉重新定位再栓塞情况下,1～3个月后通过CT或MIR评价治疗效果仍不明显,甚至出现新的病灶[9]。α-甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、岩藻糖基化-AFP和γ-羧基凝血酶原作为肝癌的肿瘤标志物[10],也可用于再行TACE治疗的评估,评价肝癌TACE难治性的指标有AFP≥100 ng/mL,岩藻糖基化的AFP≥10%,γ-羧基凝血酶原≥100 mAU/mL。然而在不同的病例,3种肿瘤标志物在TACE治疗后升高水平不一,日本肝癌研究组标准(LCSGJ)提出:TACE治疗后即使3种肿瘤标志物有过短暂轻微减少,但整体水平持续升高可作为TACE治疗失败或者抵抗的标志[11]。

TACE后的化疗抵抗 最近的研究显示,肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)存在于血液系统肿瘤和实体瘤中[11-13]。CSC假说认为肿瘤内有一小部分具有自我更新并产生异质性肿瘤细胞能力的亚细胞群,它们能够抑制细胞分化,启动肿瘤形成,参与化疗逃逸[14]。CSC的MDR是中晚期肝癌局域化疗失败的一个重要原因。多种转运蛋白的过度表达与CSC耐药有关。其中,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是多药耐药-1基因(MDR1)产物,一种跨膜磷酸糖蛋白,属于ATP结合盒(ABC)超家族,它具有能量依赖性“药泵”功能,与药物、ATP同时结合,将细胞内的药物泵出细胞外,降低了细胞内的药物浓度,使细胞产生耐药性。因此,P-gp的表达水平可作为衡量肝癌MDR的一个重要指标。ABC超家族亚族G的第2个成员ABCG2,因其介导的多药耐药对顺铂、紫杉醇等典型药物仍然敏感,其所引起的耐药又称为非典型耐药[15]。克服CSC的耐药机制,可以显著提高癌症的治疗效果,减少肿瘤的复发和转移。抑制肿瘤细胞的MDR基因或抑制P-gp可以恢复其对抗癌剂的敏感性[16]。运用纳米医学技术将纳米颗粒作为常见化疗药物的递送载体,通过增强CSC对纳米颗粒-药物复合体的内吞作用,升高肿瘤细胞内部的药物浓度,达到杀伤肿瘤细胞的作用[17]。除了转运蛋白,非编码单链miRNA (如miR-130b和let-7等家族成员)也可通过作用于肿瘤蛋白53诱导的核蛋白1(TP53INP1)参与CSC的化疗抵抗[18]。CSC耐药的信号通路主要包括Wnt/β-连锁蛋白(β-catenin)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、 Notch 和 Hedgehog等,这些途径可以作为分子靶点加以阻断从而作为改善肝癌化疗抵抗的策略[19]。

TACE常用的化疗药物包括顺铂、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、阿霉素等。顺铂是目前治疗肝癌最常见的细胞毒性药物之一,其抗药性的一个重要特征是肿瘤细胞凋亡减少。在以顺铂为主的联合化疗患者当中,miR-363水平显著降低。miR-363通过作用于抗凋亡基因髓细胞白血病基因-1 (Mcl-1),减少肝癌细胞对顺铂的耐药[20]。此外,在化疗抵抗方面,miR-182却起着截然相反的作用;上调miR-182,肿瘤细胞活力显著增加,肿瘤抑癌基因P53表达受到抑制[21]。顺铂与miRNA联合应用可能是治疗肝癌化疗抵抗的一种新方法。除了miRNA,越来越多的证据表明,细胞周期检查点激酶也参与顺铂耐药,并通过调控肝癌细胞的潜在相关耐药基因(如P-gp)和 有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路、细胞外调节蛋白激酶/MEK / ERK信号通路促进肝癌进展[22]。法尼基衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)历来被视为胆汁酸受体,参与胆汁酸的平衡调控,最近发现FXR也涉及肝癌化疗耐受,顺铂可激活FXR的表达,FXR作用于ATP结合盒转运蛋白B4、 转录延长因子A蛋白2、趋化因子14、趋化因子15和角蛋白13等靶基因,降低顺铂对肿瘤细胞毒性作用[23]。人膜联蛋白在顺铂耐药的肝癌细胞中高表达也曾有报道[24],作为一种Ca2+依赖的磷脂结合蛋白,其能促进肝癌细胞侵袭迁移能力[25]。除了顺铂,人膜联蛋白过度表达也会降低肝癌细胞对5-FU敏感性[26],并通过细胞周期蛋白D1(cyclin D1)调节肿瘤细胞对5-FU耐药[27]。5-FU可被用来治疗各种类型的癌症,还兼有免疫抑制特性,发挥抗肿瘤作用同时会削弱荷瘤宿主的免疫功能和抵抗力,导致肿瘤的恶化和转移。表阿霉素(epidoxorubicin,EPI)是一种广泛应用于肿瘤化疗的蒽环类药物,通过诱导癌细胞凋亡达到治疗的目的,但同时又可以诱导肿瘤细胞产生自噬(autophagy),增加肿瘤细胞对EPI的抵抗[28]。在正常细胞和早期癌变阶段,自噬具有肿瘤抑制作用,但在肿瘤的发展过程中,快速增殖和缓慢凋亡需要高的能量代谢,在这种情况下,自噬也可能作为肿瘤细胞一个重要的生存途径。许多抗肿瘤药物的设计是基于化学模拟剥夺营养,但饥饿的肿瘤细胞往往通过自噬消除受损的细胞器来逃避死亡,并因此产生治疗性的抵抗[29]。除了EPI,组蛋白去乙酰化酶抑制剂和顺铂也可以通过增加线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生,诱导自噬的发生。考虑到在许多情况下,这些治疗产生的自噬具有保护肿瘤细胞的作用,所以最近提出,通过结合其他药物破坏肿瘤细胞自噬,抗癌药物有效性可能会增强[30]。例如,乌司他丁通过抑制转录因子核因子(NF-κB)信号转导通路,抑制表阿霉素等化疗药诱导的肝癌细胞自噬,促进肿瘤细胞凋亡[31]。

TACE后缺氧引起的治疗抵抗 TACE栓塞会引起缺氧;缺氧上调肝细胞生长因子受体c-Met表达[32]。c-Met是一种由原癌基因编码的蛋白产物,具有酪氨酸激酶活性;c-Met配体是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF),HGF/c-Met信号调节多种细胞功能,包括细胞增殖、细胞运动、细胞分化和血管生成[33]。在各种癌症包括肝癌,HGF/c-Met信号通路是肿瘤潜在恶性的标志[34]。此外,c-Met表达与肿瘤治疗抵抗、预后不良相关[35-36]。有报道称,索拉非尼对TACE难治性有帮助,单药治疗可作为肝功能Child-Pugh A的TACE难治性肝癌患者二线治疗方案[37]。TACE抵抗可能还与残余肿瘤的血管生成相关。在许多肿瘤血管生成的调控因子中,缺氧诱导因子1α (hypoxia inducile factor 1α,HIF-1α)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)尤为重要。缺氧反应主要通过HIF-1α调节,增加肿瘤细胞对缺氧环境的适应能力。HIF-1α在缺氧条件下高度表达,常氧条件下可保持低浓度水平。在侵袭性肿瘤中HIF-1α表达增加,是肝癌预后不良的独立预测因子[38]。TACE引起肿瘤局部缺氧,可诱导VEGF表达,促进新生血管形成[39]。由于结构和功能上的缺陷,新生的肿瘤血管会进一步加重缺氧,从而形成恶性循环,加剧肿瘤的复发和转移。有研究表明,TACE术后患者血清中HIF-1α和VEGF水平会发生动态性变化,并且两者的变化与患者TACE术后预后相关[40]。

放疗 除了TACE,放疗也是肝癌常用的治疗方法之一。电离辐射诱导DNA断裂引起致死性细胞损伤,但是肿瘤周围正常肝细胞辐射耐受性低,肿瘤细胞内在的放射抵抗等原因使其疗效有限。肝癌的放射抵抗与其治疗效果无明显相关[41]。

正常情况下,DNA修复系统维护基因组的稳定性和完整性,但在肿瘤细胞中,DNA损伤修复通路的高活性却是导致癌症放射抵抗的主要因素。人脱氧嘌呤/嘧啶核酸内切酶(apurinic/apyrimidinic endonuclease-1,APE1),作为双功能蛋白,既是DNA碱基切除修复途径的关键酶,参与DNA辐射损伤修复,又可以调节转录因子的氧化还原反应,维持转录因子与DNA的结合活性,介导肿瘤细胞放疗抗性的形成[42]。最近的研究表明,miRNA也可能是影响肿瘤细胞放疗抵抗的重要原因之一。miR-20a和miR-17-92等家族的成员,已被证实在许多人类癌症(如肺癌、肝癌、胃癌)的放射治疗过程中发挥消极的作用。辐射可以上调癌细胞miR-20a的表达水平,而过表达的miR-20a则通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸/苏氨酸激酶(PI3K/Akt)信号通路,减少放疗引起的癌细胞损伤[43]。自噬是肿瘤细胞的一种自我保护机制。自噬反应不仅影响肿瘤的化疗效果,同样限制了肿瘤放射治疗方案的实施。电镜证实,电离辐射诱导DNA断裂,肿瘤细胞通过DNA片段化,形成酸性囊泡细胞器,逃避放射损伤。3-甲基腺嘌呤作为自噬抑制剂,在裸鼠移植瘤模型中与电离辐射具有协同杀伤肿瘤细胞的作用[44]。极端的生存环境一方面会驱使肿瘤细胞本身发生变化而产生放射耐受,另一方面环境本身也会赋予肿瘤某些抗治疗的特质。比如,放射的敏感性与组织氧分压(PtO2)有关。PtO2依赖于组织氧供应和氧摄取之间的差异,由于肿瘤血管异常和血液循环不良,加之本身耗氧量大,导致肿瘤组织内部缺氧,使肿瘤对放疗的敏感性大大降低[45]。事实上,正常组织的放射敏感性是氧含量低的肿瘤组织的3倍,如通过闭塞肿瘤上游的侧支动脉,让血流通过主要动脉集中到下游肿瘤组织,增加肿瘤的动脉血流,再同步放疗,便可达到良好的治疗效果[46]。

局部消融治疗 随着医学技术的进步,局部消融已经成为肝癌患者一种有效的治疗方式,因其微创、毁损彻底的特点,广泛用于治疗不能或不愿手术的小肝癌患者。消融技术包括射频消融、微波消融、超声消融、酒精消融等,其中以射频消融较为常用,通过局部升高靶病灶温度(60 ℃以上)破坏肿瘤细胞,使得肿瘤组织坏死,同时又可以凝固周围组织,防止肿瘤转移,对肿瘤直径3 cm以下肝癌的治疗效果等同于外科手术切除[47]。临床数据显示局部复发率为4%～56%[48]。射频消融抵抗原因包括未达到最佳消融温度、热消融时间不足、附近大血管的“热沉效应(heat sink effect)”等[49]。肿瘤附近肝内大血管的循环血流可以把射频的大部分热量带走,导致肿瘤组织消融不足,肿瘤易残留复发即“热沉效应”。经肝动脉导管化疗栓塞联合射频消融,可削弱此效应,改善治疗效果[50]。其次,高温电极极易引起组织碳化,影响热量传递,冷却电极的应用可以更大程度地杀伤肿瘤细胞[51]。有报道,高聚焦超声消融会引起后续的“治疗抵抗”,消融后患者血清中HIF-1α、HIF-2α、VEGF和上皮细胞激酶(epithelial cell kinase,EphA2)的表达增加[52]。大量的血管生成相关基因可直接被HIF-1α诱导,如一氧化氮合酶(NOS)和VEGF。当前对HIF-2α的研究也集中在血管生成上。EphA2是酪氨酸激酶家族的成员之一,在许多类型的浸润性肿瘤包括肝癌中高表达,过表达的EphA2是肿瘤血管生成及侵袭的关键介质[53]。

靶向药物治疗 对于晚期肝癌患者来说,如果不积极治疗,往往只有6个月的中位生存期。随着索拉非尼的研制成功,肝癌得治疗进入了一个新的时期。作为分子靶向药物,索拉非尼已经被证实延长晚期肝癌患者的生存时间,而且到目前为止,索拉非尼是唯一被美国食品和药物管理局批准用于治疗肝癌的小分子抑制剂[54]。索拉非尼作为多激酶抑制剂,通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶,抑制肿瘤血管生成和增殖,而Raf蛋白激酶和VEGF受体(VEGFR)被推定为与索拉非尼抗增殖效应密切相关。临床数据显示,索拉非尼只对约30%的患者有效,并通常在6个月内获得耐药性[55]。最近,索拉非尼的疗效不稳定引起了越来越多研究者的关注。“索拉非尼抵抗”用于描述索拉非尼对晚期肝癌患者治疗效果不明显甚至无效[56]。α晶状体球蛋白B(αB-crystallin,CRYAB)属于小热休克蛋白家族,14-3-3ζ属于14-3-3蛋白家族,两者能够抵抗多种物理、化学因素诱导的细胞凋亡,并通过诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition EMT)降低肝癌细胞对索拉非尼敏感性[57]。同属于热休克蛋白家族,葡萄糖调节蛋白78 (glucose regulated protein 78,GRP78)在肝癌抵抗索拉非尼治疗中同样发挥重要作用,GRP78表达能够稳定线粒体膜电位,抑制线粒体钙超载,减轻索拉菲尼诱导的ROS产生,同时又可以通过抑制caspase-3、caspase-7的活化,减少索拉非尼引起的肿瘤细胞凋亡[58]。索拉非尼的长期使用与获得性耐药的形成有关。初次使用索拉非尼,多数肿瘤细胞凋亡CSC仍然存在,长时间暴露于索拉非尼,CSC产生大量的耐药异质细胞,有助于肿瘤的复发和转移[59],幸存的肝癌细胞会激活PI3K/Akt、Janus激酶/信号转导子和转录激活因子通路(JAK-STAT),促进肿瘤细胞耐药形成[60]。肝细胞癌是一种高度血管化的肿瘤,索拉非尼通过抑制VEGF发挥抗血管生成作用,重复使用索拉非尼导致肿瘤血管萎缩,氧供减少,缺氧可激活HIF-1α和HIF-2α,参与肿瘤的血管生成、免疫逃避、侵袭转移[61]。单一使用索拉非尼还会激活哺乳动物雷帕霉素靶向基因(mTOR)。mTOR是雷帕霉素(rapamycin)的靶分子,一种丝氨酸/苏氨酸激酶。上调mTOR增加蛋白激酶Akt的表达进而引起细胞自噬。依维莫司是 mTOR 的抑制剂,联合索拉非尼早期治疗效果令人满意[62]。肝癌对索拉非尼的获得性抵抗也涉及EMT过程。EMT阶段,E-钙黏蛋白、细胞角蛋白、黏附分子表达下调,在EMT相关转录因子(如Snail、Slug、Twist和Zeb)表达上调。因为上皮细胞比间充质细胞对索拉非尼治疗更敏感,上皮表型转化为间充质表型最终导致索拉非尼耐药[63]。

结语 肝癌的非手术治疗在一定程度上延缓患者的病情进展。因为存在治疗抵抗,患者虽经反复治疗或者更换其他治疗方式,病情改善仍不理想甚至进展恶化。上述的研究成果为探究肝癌非手术治疗与 “治疗抵抗”的内在联系提供了新的思路。然而,目前非手术治疗“治疗抵抗”和肝癌治疗后的复发转移机制研究还不够完善,尚需要进一步阐明。

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Research advances in “treatment resistance” of non-operative therapies for hepatocellular carcinoma

DONG Gang, ZHANG Rui, CHEN Rong-xin△

(LiverCancerInstitute,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) has the characteristics of high malignancy and poor prognosis.Liver transplantation and hepatectomy are applied in a small portion of patients with localized disease.Due to the hidden onset,HCC is usually diagnosed at an intermediate-advanced stage or with advancing cirrhosis.In most cases,various non-operative treatments are applied,including transarterial chemoembolization (TACE),local ablation,radiotherapy and molecular targeted drugs.The therapeutic effect of non-surgical treatments is not always ideal because the incidence of recurrence and metastasis after treatment is high.It also may be associated with “treatment resistance” of HCC to non-operative treatments.Optimizing the current management schemes has great significance in improving patients′ quality of life and prolonging their survival.

hepatocellular carcinoma; non-surgical treatment; treatment resistance

R735.7

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.021

2016-06-01;编辑:段佳)

△Corresponding author E-mail:chen.rongxin@zs-hospital.sh.cn