囊性纤维化的诊断及治疗(附3例分析)

鲍洁，张乐天，孟静，张玲，安贺娟

(河北省胸科医院，石家庄050041)

囊性纤维化的诊断及治疗(附3例分析)

鲍洁，张乐天，孟静，张玲，安贺娟

(河北省胸科医院，石家庄050041)

目的 探讨囊性纤维化(CF)的诊治方法。方法 收集3例CF患者的临床症状、实验室检查、影像学检查、病理检查、治疗方法等资料并进行分析。结果 3例患者均存在呼吸道症状，如咳嗽、咳痰等，胸部CT检查分别提示左肺上叶病变、两肺多发囊腔并支气管扩张感染、右肺上叶部分不张及右肺多发支气管扩张。3例均经汗液检查(汗液内NaCl含量增高)和基因检测(G970D纯合突变)确诊，经雾化吸入、口服激素、补充胰酶、注射疫苗等治疗，未出现明显症状或急性加重。结论 CF患者多合并呼吸道疾病(如支气管扩张)，胸部CT检查常可发现病变。CF确诊需要依靠汗液检查和基因检测。CF的治疗手段包括坚持雾化、痰液引流、补充胰酶、支气管扩张剂吸入、预防接种、基因治疗等。

囊性纤维化；隐性遗传疾病；氯离子通道蛋白；囊性纤维化跨膜传导调节因子；基因突变

囊性纤维化(CF)是家族常染色体隐性遗传的先天性疾病，是一种累及外分泌的遗传病，主要以慢性阻塞性肺部病变、胰腺外分泌功能不足和汗液电解质异常升高为主要特征[1]。囊性纤维化临床表现多样，有呼吸系统症状，还可引起肝和胃肠疾病、鼻息肉及男性不育等[2]。目前世界上约有9万例CF患者，超过46%的患者为成年人，主要为白种人，在亚洲人群中较为罕见。现收集在我院呼吸科就诊的3例CF患者的资料进行分析，探讨该病的诊治方法。

1 资料分析

病例1，女，10岁，主因间断咳嗽、咳痰5个月，发热2天于2014年12月24日入院。既往慢性鼻炎病史多年，5个月前在北京儿童医院就诊，疑诊皮肤硬斑病。入院时查体：T 36.5 ℃，P 95次/min，R 22次/min，BP 110/70 mmHg；发育正常，右侧腰背部可见3 cm×3 cm红色皮损；咽部轻度充血；两肺呼吸音粗，可闻及干湿罗音；心律规整，无杂音；腹部肝脾未触及，无压痛及反跳痛。WBC 8.04×109/L，N 47.6%，LY 36.8%，EO 10.6%，RBC 4.03×1012/L，HGB 110 g/L，PLT 356×109/L。冷凝集试验及肺炎支原体抗体阴性，肝肾功能、心肌酶、电解质正常，红细胞沉降率39 mm/h，C反应蛋白24.70 mg/L，IgE>2 500 IU/mL。PPD试验结果为一般阳性，乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及HIV抗体均为阴性，痰抗酸染色阴性，痰中未见嗜酸性粒细胞。痰培养示草绿色链球菌、痰真菌培养阴性。入院时胸部CT检查示两肺多发支气管扩张及斑片影(见图1)。患者入院后静滴头孢哌酮舒巴坦、盐酸氨溴索治疗，咳嗽、咳痰症状略减轻，治疗10 d复查胸部CT，可见左上叶病变减少，而左下叶实变影明显增多。为进一步明确诊断，进行支气管镜检查，见支气管黏膜充血、水肿、粗糙，管口可见黏稠痰液附着，灌洗液抗酸染色阴性，TB-DNA分析阴性，真菌培养阴性。灌洗液细胞学分析：N 72% ，EO 3%。支气管镜咬检病理结果示支气管黏膜及肺组织慢性炎症，黏膜纤维组织增生，血管扩张，伴少量嗜酸性粒细胞浸润，诊断为变应性支气管肺曲菌病(ABPA)。给予醋酸泼尼松15 mg、1次/d，米卡芬净/伏立康唑抗真菌治疗，同时给予雾化、祛痰治疗，复查胸部CT好转出院。院外患者继续口服醋酸泼尼松治疗，逐渐减量至2.5 mg、1次/d，伏立康唑口服2个月余停药。治疗期间患者定期复查，血IgE一直高于2 000 IU/mL，胸部CT可见局部支气管扩张及小片高密度影，建议进一步检查。2014年7月，患者就诊于北京协和医院呼吸科，经过汗液检查及基因检测，确诊CF合并ABPA。此后随访两年中患者口服激素治疗ABPA，逐渐过渡至布地奈德福莫特罗吸入治疗，补充胰酶，坚持高渗盐水雾化治疗，定期复诊，未出现明显症状。

图1 病例1胸部CT图像

病例2，30岁，女，主因咳嗽、咳痰10年，气短半年，发热3个月，咯血1周于2016年5月18日入院。患者10年前无诱因出现间断咳嗽、咳痰，病初痰量较少，秋冬季节及受凉后症状明显，无喘息、气短、发热及咯血，曾就诊当地医院，诊断为“肺结核”，给予抗结核治疗1年(具体用药不详)，患者症状无明显好转。7年前就诊北京某医院，仍诊断“肺结核”，给予抗结核治疗1年(具体用药不详)，症状仍无好转，此后间断就诊治疗，未能明确诊断。9个月前因咳嗽、咳黄痰增多，于北京胸科医院就诊，γ-干扰素检查阴性、痰抗酸染色阴性，胸部CT提示两肺多发囊腔并支气管扩张感染，诊断为“支气管扩张感染可能、肺结核待除外”，给予头孢噻肟舒巴坦、左氧氟沙星抗感染治疗17 d，症状好转出院。院外仍有间断咳嗽、咳黄痰，半年前出现气短、喘息，活动后显著；3个月前间断发热，体温最高38.7 ℃，无明显时间规律，伴有咳较多黄绿色脓痰，伴纳差、食欲减退。1周前活动后咯血1次，量约20 mL，鲜红色，内无食物残渣及烂肉样组织，其后咯血自行停止，患者为进一步诊治入院。患者半年来一般情况欠佳，体重减轻约5 kg。既往幼时常患“感冒”，伴咳嗽、咳痰，否认高血压病、糖尿病、心脏病病史，无肝炎、结核等传染病史。患者21岁结婚，配偶体健，婚后未育。患者父母体健，哥哥及姐姐体健。入院查体：T 36.0℃，P 76次/min，R 20次/min，BP 108/75 mmHg；营养不良，体型消瘦；两肺呼吸音低，两肺下可闻及湿罗音；心律规整，无杂音；腹部肝脾未触及；双下肢无水肿。2016年5月18日来我院行胸部CT检查示双肺散在结节、斑片、索条影及树芽征，双肺见多发薄壁空洞形成，右肺上叶见不张实变，内部见多发虫蚀样空洞，双肺支气管管壁增厚，管腔扩张，双侧胸膜局部增厚粘连，纵膈内2、4、6、7区见明显肿大淋巴结(见图2)。血常规WBC 19.82×109/L，RBC 4.10×1012/L，HGB 114g/L，PLT 375×109/L，CRP 57.40 mg/L。血气分析(未吸氧)pH 7.51，PCO231.5 mmHg，PO276 mmHg，HCO325mmol/L，SO296.5%，对比既往胸部CT，患者肺部病变较前进展。入院后进行4次痰培养，3次结果均为铜绿假单胞菌且有耐药，1次结果为某假单胞菌属，痰真菌培养可见少量白色念珠菌，痰结核菌培养阴性。鼻窦CT检查示双侧上颌窦、筛窦、右侧额窦及左侧蝶窦炎，鼻中隔轻度偏曲。经过抗感染治疗，患者咳嗽、咳痰症状明显好转，复查血常规正常。治疗中追问病史，患者结婚后多年未孕，经常出汗，建议患者进一步检查。出院后，患者就诊于北京协和医院呼吸科，经汗液检查、基因检测，确诊CF。近1年的随访中，患者坚持雾化治疗，痰液引流，秋冬季节注射流感疫苗及肺炎链球菌疫苗，未出现明显急性加重。

图2 病例2胸部CT图像

病例3，33岁，女，为病例2的姐姐。在病例2住院治疗过程中陪床，主管医生在问诊中了解到，病例3结婚多年未生育,有间断咳嗽、咳痰，但症状轻微，对症治疗可缓解，未进行胸部影像学检查。动员患者进行胸部CT检查，发现右肺上叶部分不张，右肺多发支气管扩张，可见实变影，考虑并发感染，右侧胸膜局限性增厚。患者同样在北京协和医院进行汗液检查结果阳性，经基因检查确诊CF。患者无明显呼吸道症状，适当运动锻炼，坚持预防接种，工作及生活基本不受影响。

图3 病例3胸部CT图像

2 讨论

CF为常染色体隐性遗传疾病，其基因突变发生于7号染色体长臂上，为氯离子通道蛋白即囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)发生突变[3]。CFTR在上皮细胞内是一种氯离子通道蛋白。正常气道上皮表达钠通道、CFTR氯离子通道、钙离子激活的氯离子通道等，共同调节钠离子吸收和氯离子分泌使得呼吸道上皮液体层(ASL)达到约7 μm的厚度，纤毛浸润在ASL中，有规律摆动，从而有效清除ASL上方黏液。CF患者气道上皮细胞由于CFTR突变，在氯离子分泌减少的同时，钠离子吸收增加，导致ASL厚度减少，纤毛摆动受到影响，分泌物黏稠，引流不畅，容易导致细菌定植，继发感染，反复发作可引起化脓性支气管炎、肺部炎症、肺不张、肺脓肿及支气管扩张；肺循环阻力增加，引起肺动脉高压和慢性肺源性心脏病，严重者导致呼吸衰竭。

绝大多数CF患者在儿童时期开始出现症状，几乎所有的CF患者都有上呼吸道疾病。病例1和病例2在幼年时经常“感冒”，有咳嗽、咳痰症状，有时伴发热，病例3的症状相对较轻。鼻窦炎也是CF常见的合并症，病例1和病例2经CT检查均发现合并鼻窦病变。在儿童时期，CF患者就可出现肺功能减退。病例1合并阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阳性；病例2合并重度阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性；病例3合并轻度阻塞性通气功能障碍。CF患者反复应用抗菌药物后会出现铜绿假单胞菌感染，长时间后会出现耐药。CF肺部病原菌感染与院内肺部感染的细菌分布相似[4],不仅不利于CF肺部感染的早期检出，也容易使临床医生按照一般肺部感染进行常规治疗。同时，反复运用抗生素致使耐药性的产生，更增大了治疗的难度。病例1痰培养发现铜绿假单胞菌，痰培养非结核分枝杆菌检查阳性，同时烟曲霉特异性IgE阳性，提示合并ABPA。病例2在住院期间进行痰培养4次，3次结果均为铜绿假单胞菌，且有耐药情况。病例3因当时无咳嗽、咳痰，未进行痰菌培养。

CF影像学早期表现为过度充气，后期黏液阻塞较大的支气管可出现指套症、支气管扩张，右上叶常常是最早受累也是受累最严重的部位[4]。目前高分辨CT能清晰显示患者肺部情况及治疗前后的各种变化。本研究3例患者均可在CT上看到典型的支气管扩张病变。CF的确诊可通过汗液检查，汗液内NaCl含量增高是本病的特征。本组3例在协和医院进行汗液检查，病例1、2、3氯离子水平分别为110、120、100 mmol/L，均高于正常(30～60 mmol/L)。基因检测也是CF确诊的手段之一。国内学者[75]发现，中国CF患者的CFTR基因突变类型与西方人群有很大差异。病例1的基因测序为P.G970D P.I1000X，病例2、3均为G970D纯合突变。在病例1确诊后，其父母也做了基因检测，发现均携带致病基因。病例2、3的父母也将在近期进行基因检测，进一步明确发病的遗传学原因。

关于CF的治疗，目前可进行物理治疗，雾化减少痰液阻塞。指导患者排痰技巧，其中主动呼吸循环技术(ACBT)在患者满意度、肺功能改善、排痰量及氧饱和度等方面有优势[6]。ACBT包括腹式呼吸、胸廓扩张呼吸、用力呼气等[7]。大部分CF患者气道反应性增加，可以尝试使用支气管舒张剂，以上3例患者采用吸入布地奈德福莫特罗治疗。对于重症患者可进行呼吸支持，如家庭氧疗、无创呼吸机治疗等[8]。大部分CF患者需要摄入高热量营养，应当补充脂溶性维生素和胰酶。CF患者建议每年接种流感疫苗，接种肺炎球菌疫苗。病情严重的患者可考虑进行肺移植。口服药物Ivacaftor用于存在至少一个Gly551Asp突变的患者，对肺功能和BMI的改善作用显著，还可改善黏液纤毛清除能力，使十二指肠pH值趋于正常[9]。基因治疗是CF治疗的新亮点。研究[10]首次发现，与安慰剂相比，基因治疗CF对肺功能有益。有学者[11]发现，62例接受基因治疗1年的患者，FEV1比安慰剂组提高了3.7%。

总之，在临床工作中，CF患者相对少见，对于年轻、合并支气管扩张的患者，应注意CF的可能性。及早发现，积极治疗，能够最大限度改善患者预后。国外的基因治疗及Ivacaftor的治疗效果令人鼓舞[12,13]，希望能尽早惠及国内患者。

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安贺娟(E-mail: anhejuan@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.031

R565

B

1002-266X(2017)15-0099-03

2017-01-09)