孕期科学管理亚临床甲减与妊娠结局的关系

莫志卫　王秋萍　许瑾瑾

【摘要】 目的：观察科学管理亚临床甲状腺功能减退（甲减）孕妇对妊娠结局的影响。方法：将122例孕12～30周的亚临床甲减单胎妊娠孕妇随机分为观察组60例和对照组62例，对两组孕妇行常规孕检及甲状腺激素水平检测、糖耐量试验，并对观察组行孕期科学管理干预，观察比较两组妊娠不良结局发生率和新生儿不良事件发生率。结果：对照组发生糖耐量异常、流产、早产、新生儿低体重等并发症的发生率均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组的剖宫产、巨产儿、死胎、宫内窘迫、产后出血、贫血、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠期高血压的发生率及Apgar评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：对已经诊断为妊娠期亚临床甲减孕妇实施全孕程、科学管理干预，可显著降低孕妇孕期并发症及新生儿不良结局发生率。

【关键词】 妊娠； 亚临床甲状腺功能减退； 妊娠结局

The Relationship between Subclinical Hypothyroidism during Pregnancy Management and Pregnancy Outcome/MO Zhi-wei，WANG Qiu-ping，XU Jin-jin.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：111-114

【Abstract】 Objective：To observe subclinical thyroid function hypothyroidism（hypothyroidism） affect the scientific management of pregnant women on pregnancy outcome.Method：A total of 122 cases of pregnancy 12 to 30 weeks of subclinical hypothyroidism in singleton pregnant women were randomly divided into observation group （60 cases） and control group （62 cases），all of the pregnant women underwent routine pregnancy test and detection of thyroid hormone levels，glucose tolerance test，the observation group was treated with scientific management intervention，the incidence rate of adverse outcomes and adverse events were observed and compared between the two groups.Result：The incidence of abnormal glucose tolerance，abortion，premature birth，low birth weight and other complications in control group were higher than those in observation group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of cesarean section，macrosomia，stillbirths，fetal distress，postpartum hemorrhage，anemia，placental abruption，placenta previa，gestational hypertension，and Apgar score between the two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The diagnosis of subclinical hypothyroidism during pregnancy has been the implementation of the whole process of pregnancy，pregnant women scientific management intervention，can significantly reduce the incidence of pregnancy complications and neonatal adverse outcomes.

【Key words】 Pregnancy； Subclinical hypothyroidism； Pregnancy outcome

First-authors address：The Central Hospital in Guangming New District of Shenzhen City，Shenzhen 518107，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.031

正常的甲狀腺功能是妊娠期胎儿良好发育及产程的重要保障。文献[1-2]研究证实，妊娠期亚临床甲减与反复流产、死产、早产相关性高。另外，胎盘早剥、妊娠期高血压、低出生体重儿、巨大儿等不良事件与也与亚临床甲减相关。国内缺少相关前瞻性研究，因此本研究依照中国2012年版《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（以下简称《指南》）妊娠期亚临床甲减诊断标准：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th～97.5th）（推荐级别A）[1]。收集2013年

1月-2014年12月产科门诊建卡纳入的122例亚临床甲减孕妇，进行前瞻性研究，对亚临床甲减孕妇的妊娠不良结局和新生儿不良事件的发生率进行比较，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月-2014年12月在本院产科门诊筛查建卡的健康单胎妊娠孕妇122例，排除标准：既往或正在服用甲状腺激素和抗甲状腺药物；患有自身免疫性疾病史；既往有肝、肾等功能不全病史；血清转氨酶或血肌酐升高者。所有孕妇既往均无甲状腺疾病史，无高血压、糖耐量异常史，无慢性心肝肾疾病史，TPOAb均阴性。根据国内相关报告，所采用亚临床甲减诊断标准：妊娠12周前TSH>2.5 mIU/L，12周后TSH>3.0 mIU/L，

FT4在正常范围内。将122例孕妇随机分为观察组60例和对照组62例。所有纳入者均签署知情同意书。

1.2 方法 所有入组孕妇均采集完整详实病史记录，包括年龄、孕产次、流产史、既往史、家族史、甲状腺相关手术史、Ⅰ型糖尿病史等。测量血压、葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT）、产科超声及甲状腺检查。记录追踪两组孕妇发生剖宫产、产后出血、糖耐量异常、贫血、胎盘早剥、妊娠期高血压、流产等并发症或不良事件的发生率，以及新生儿发生胎儿窘迫、早产、低體重、等新生儿不良结局发生率，新生儿Apgar评分。观察组增加以下干预措施，甲减治疗团队制定诊疗方案：每四周检测甲状腺功能，甲状腺功能检查报告解读，药物治疗方案（是否使用药物、药物剂量、药物不良反应应答），孕妇心理疏导；护理团队协助制定健康教育指导方案（孕期健康指导、心理干预、亚临床甲减科普、围产期保健、体重管理，新生儿不良事件科普及应对）。随访团队制定随访周期及频率，确定纳入者长期有效联系方式，第二胎孕期随访方案制定。

1.3 统计学处理 使用SPSS 19.0统计软件对有关数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 122例孕妇均为单胎妊娠，两组的年龄、孕产次、孕周、孕前身体质量指数（BMI）、血压、甲状腺功能比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组妊娠结局比较 对照组糖耐量异常、流产的发生率均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组的剖宫产、产后出血、妊娠期高血压、贫血、胎盘早剥、前置胎盘的发生率比较，差均异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组新生儿情况比较 对照组的早产、新生儿低体重发生率均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组的死胎、宫内窘迫、巨产儿发生率及Apgar评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

妊娠期妇女的各项激素水平会发生变化以适应胎儿生长，妊娠期孕妇甲状腺激素水平呈波动性变化，随孕期进展，血清FT3、FT4水平逐渐降低，而TSH水平逐渐升高。导致SCH诊断困难。妊娠期亚临床甲状腺功能减退（Subclinical Hypothyroidism，SCH）定义为妊娠期妇女血清促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）水平高于妊娠期特异的参考值上限[3]，而游离甲状腺素（Free Thyroxine，FT4）水平在妊娠期特异的参考值范围内。文献[3]研究显示，关于妊娠期SCH与妊娠不良事件发生率之间的关系，学者间对此看法各异，甚至Korevaar等[4]否认两者间直接相关性。妊娠期甲状腺相关激素变化和以下因素有关[5]：（1）胎盘滋养细胞分泌的人绒毛膜促性腺激素（Human chorionic gonadotropin，hCG）：hCG是导致孕期甲状腺激素变化的重要因素。妊娠后hCG水平逐渐升高，至妊娠3个月达高峰。hCG的α亚单位的氨基酸序列和TSH的α亚单位的氨基酸序列一致，使hCG具有“TSH样”活性，负反馈抑制TSH的分泌，使TSH浓度下降。（2）血液循环中雌激素介导的甲状腺结合球蛋白（Thyroxine-Binding Globulin，TBG）的浓度增加：妊娠期间雌激素水平逐渐上升，使肝脏对TBG的合成增加、灭活减少。TBG与甲状腺素结合，使血清总甲状腺素（serum total Thyroxine，TT4）、三碘甲状腺原氨酸（Three Triiodothyronine，TT3）浓度增加。（3）母体基础代谢率的变化：妊娠中晚期，母体基础代谢率增加，甲状腺激素消耗增加，肾小球滤过率增加，尿碘排出增加，同时胎儿生长对碘的需求增加等因素，可导致甲状腺激素相对不足，下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈使血清中TSH增加。另外，妊娠期母体对胎儿免疫耐受增强，反应性甲状腺自身抗体滴度下降，至妊娠20～30周时，降低幅度为妊娠初期的一半左右，而导致下游甲状腺激素水平升高，TSH水平下降[6-7]。

2012年我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》关于SCH的诊断标准为：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th～97.5th）[1]。该指南建议，诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或本地区需要建立妊娠期（T1、T2、T3期）特异的血清甲状腺功能指标参考值（A级推荐），或者参考该指南推荐的妊娠期参考值。2011年10月美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）颁布了《妊娠期和产后甲状腺疾病诊断处理指南》，也建议制定妊娠期特异的TSH参考值（B级推荐），如不能获得可采用以下标准：妊娠早期（T1期）TSH 0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期（T2期）TSH 0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期（T3期）TSH 0.3～3.0 mIU/L。同时欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association）推荐采取美国ATA的诊断标准[8]。

两个权威指南均推荐建立妊娠期特异甲状腺功能参考范围，但由于TSH检测试剂及方法不同可影响TSH参考值范围。另外，ATA指南推荐的测量FT4水平的方法花费高、实验技术要求高，较少在国内推广。故该指南也推荐可使用当地实验室检测方法，但要注意甄别检测方法及当地饮食碘状态不同等局限性（B级推荐）。

妊娠期亚临床甲减主要表现形式为为甲状腺激素的合成、分泌发生障碍，生物效应无法得到正常发挥[8-9]。由于妊娠期甲状素激素水平的变化，所以必须建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围诊断SCH等妊娠期甲状腺疾病。但妊娠期甲状腺功能参考值因种族、地区碘摄入量、研究测量方法不同而异，文献[10]研究表明，国内SCH的患病率约为2%～5%。例如，孙笑等[11]筛查北京地区548例孕妇行甲状腺功能检测，按妊娠时期分类，取妊娠特异性FT4水平的95%可信区间作为纳入人群的正常参考值，结果发现111例为高TSH血症，占筛查人数的20.26%。Shields等[12]的研究结果类似，他们纳入523名单胎妊娠孕妇，检测其TSH、FT4、FT3以及TPOAb抗体水平，结果发现亚临床甲减孕妇（TSH>

3 mIU/L）有65例（12.4%），其中49例（75.4%）孕妇产后甲状腺功能恢复正常，16例（24.6%）孕妇产后TSH持续升高（TSH>4.5 mIU/L），44例（8.4%）孕婦存在妊娠期母体低甲状腺素血症（isolated maternal hypothyroxinemia）（FT4<10th centile and TSH 0.3 mIU/L），其中只有2例（4.5%）孕期后TSH水平持续大于4.5 mIU/L。伊朗的Yassaee等[13]筛查了伊朗Tehran地区3158名妊娠中期孕妇的TSH，发现SCH的发病率约为4.15%。准确评估妊娠期SCH的患病率有赖于采用妊娠期特异的甲状腺功能指标的正常参考范围。

自1999年Haddow在《新英格兰杂志》发表《Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child》的论著后，妊娠期甲状腺功能异常与新生儿神经发育就成为了内分泌学、妇产科学的一个研究热点。另外，临床医生普遍观察到流产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、贫血、产后出血、早产、剖宫产、低体重儿和死胎等妊娠并发症在妊娠期SCH妇女中发生率较高，尽管此次结果并未得到多中心大数据研究支持，但近期文献[5，14]研究显示，若不及时加以干预，妊娠期亚临床甲减极大程度威胁了母婴安全。王炎等[15]进行的病例对照研究，分析60例孕妇的TSH、FT4和妊娠不良事件之间的关系，发现亚临床甲减组孕妇妊娠期高血压疾病（11.7%）、贫血（15.0%）、早产（11.7%）及胎盘早剥（6.7%）发生率均高于健康对照组（P<0.05）；观察组胎儿窘迫（8.3%）、低体重胎儿（8.3%）发生率亦高于健康对照组（P<0.05）。蒋芳等[16]分析121例临床甲减、亚临床甲减患者与2 355例健康孕妇对照，结果发现亚临床甲减组妊娠期高血压疾病（子痫前期+妊娠期高血压）的发病率（7.7%）高于对照组的2.3%（P<0.05），两组的新生儿结局（新生儿孕周及出生低体重）及其他妊娠并发症（妊娠期糖尿病、羊水过少、胎膜早破、新生儿窒息、早产等并发症）发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。提示妊娠期SCH与部分妊娠并发症及新生儿不良事件发生率升高相关，与文献[17-18]研究结果相一致。

本研究在积极采取科学管理措施的前提下，对照组的糖耐量异常、流产、早产、新生儿低体重等并发症的发生率均高于观察组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组的剖宫产、巨产儿、死胎、宫内窘迫、产后出血、贫血、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠期高血压发生率及Apgar评分等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。表明科学管理通过从心理、护理、临床各个方面联合作用于孕妇，缓解SCH孕妇心理压力，同时对于甲状腺激素水平的波动予以积极对症处理，保证孕期TSH水平较为平稳对亚临床甲减孕妇具有一定积极作用意义[19]。

综上所述，通过积极有效的科学管理和治疗可以使亚临床甲减孕妇妊娠并发症发生率降低。因此，应对备孕妇女及高危人群进行甲状腺功能筛查，对已诊断SCH的妊娠期妇女采取积极有效的联合科学管理措施，必要时予以补充治疗，从而对减少妊娠期并发症及新生儿不良事件的发生。

参考文献

[1]中华医学会内分泌学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012，28（5）：354-371.

[2] Emmy V D B，Rosa V，Land J A，et al.Significance of （sub） clinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy：a systematic review[J].Human Reproduction Update，2011，17（5）：605-619.

[3] Pu-Yu S，Kun H，Jia-Hu H，et al.Maternal thyroid function in the first twenty weeks of pregnancy and subsequent fetal and infant development：a prospective population-based cohort study in China[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2011，96（10）：3234-3241.

[4] Korevaar T I，Medici M，Peeters R P.Subclinical Hypothyroidism Overdiagnosis in Pregnant Women[J].Jama Internal Medicine，2015，175（11）：1872-1873.

[5]張倩.妊娠期亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局的影响[D].温州：温州医学院，2013.

[6]康苏娅，汪云，伍理，等.妊娠期糖尿病孕妇甲状腺功能及妊娠结局的研究[J].现代妇产科进展，2014，23（1）：50-52.

[7]陈刚，高燕云.妊娠亚临床甲减对胎儿发育及妊娠结局的影响[J].中国妇幼健康研究，2013，24（5）：698-700.

[8]王少为，李旻，褚德发，等.妊娠早期合并临床或亚临床甲状腺功能减退症和甲状腺自身抗体阳性与早产发生风险的荟萃分析[J].中华妇产科杂志，2014，49（11）：816-822.

[9]巴林林，刘冬娥，李玉梅，等.亚临床甲状腺功能减退对辅助生殖妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2013，22（12）：905-909.

[10] Lazarus J，Brown R S，Daumerie C，et al.2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children[J].European Thyroid Journal，2014，3（2）：76-94.

[11]孙笑，张蕾，杨慧霞，等.548例妊娠期甲状腺功能筛查指征及亚临床甲减对妊娠结局影响的分析[J].中国妇产科临床杂志，2014，15（1）：45-48.

[12] Shields B M，Knight B A，Hill A V，et al.Five-year follow-up for women with subclinical hypothyroidism in pregnancy[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2013，98（12）：1941-1945.

[13] Yassaee F，Farahani M，Abadi A R.Prevalence of subclinical hypothyroidism in pregnant women in tehran-iran[J].International Journal of Fertility & Sterility，2014，8（2）：163-166.

[14]王亦丹，徐友娣.妊娠期亚临床甲减者TPOAb与妊娠结局相关性分析[J].中国妇幼健康研究，2016，27（3）：308-311.

[15]王炎，董永瑞，唐海燕.妊娠期亚临床甲减对妊娠结局及胎儿的影响[J].中国妇幼保健，2013，28（34）：5633-5634.

[16]蒋芳，高劲松，马良坤，等.妊娠合并甲状腺功能减退症规范激素替代治疗后的妊娠结局[J].生殖医学杂志，2013，22（11）：836-840.

[17]顾金萍，宋梦帆，范建霞.妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局和子代的影响[J].中华围产医学杂志，2011，14（6）：374-378.

[18]陈荣辉，肖祎，程翠萍，等.妊娠期妇女甲状腺功能减退患病率与妊娠不良结局的临床分析[J].中国妇幼保健，2010，25（12）：1614-1615.

[19]高劲松，边旭明.妊娠合并甲状腺功能减退症的研究进展[J].中华妇产科杂志，2012，47（9）：93-96.

（收稿日期：2016-12-06） （本文编辑：张爽）