热休克蛋白70与2型糖尿病及其并发症相关性研究进展

易宣孜,刘奕欢,付林尧,熊清,金醒昉(昆明医科大学附属延安医院，昆明650000)

热休克蛋白70与2型糖尿病及其并发症相关性研究进展

易宣孜,刘奕欢,付林尧,熊清,金醒昉*
(昆明医科大学附属延安医院，昆明650000)

热休克蛋白70(HSP70)参与免疫反应，具有抗细胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高细胞的应激耐受性，保护细胞在应激状态时免遭损害。2型糖尿病(T2DM)发病机制主要包括胰岛β细胞进行性功能衰竭和胰岛素抵抗，与HSP70的浓度密切相关。T2DM患者血清HSP70升高，细胞内外的HSP70含量及HSP70的基因多态性均与T2DM密切相关。多种内在及外界因素，如性别、种族、PM2.5、不对称二甲基精氨酸、瘦素等均可通过HSP70影响T2DM的发生发展。研究表明，HSP70与糖尿病并发症如肾脏病变、眼病变、神经病变、心血管病变的发生、发展也密切相关。

2型糖尿病；糖尿病并发症；热休克蛋白70

近年糖尿病的发病率逐年上升，成为继心血管和恶性肿瘤之后的第三大非传染病，严重影响人类健康和生活质量。热休克蛋白70(HSP70)参与免疫反应，具有抗细胞凋亡、抗氧化功能，而且可以提高细胞的应激耐受性，保护细胞在应激状态时免遭损害。研究表明，HSP70与糖尿病及其并发症的发生、发展密切相关。本文就HSP70与糖尿病及其并发症相关研究进展作一综述。

1 HSP70的生物学特征与功能

热休克蛋白(HSP)是一类在进化上高度保守的细胞应激蛋白，在炎症、感染、缺血、缺氧等应激状态下可诱导表达。HSP70是HSP家族中最具特征性和研究最多的一种，在人体生理与病理状态下均发挥着重要作用。当细胞或机体应激时，HSP70表达量增加，具有抵抗各种刺激的能力，保护机体在应激时免遭更为严重的损伤，使细胞从应激刺激中尽快恢复。HSP70具有强大的分子伴侣、抗应激、调节细胞凋亡、抗氧化、参与机体免疫等生物学功能。

2 HSP70与糖尿病发生发展的关系

2型糖尿病(T2DM)发病机制主要包括胰岛β细胞进行性功能衰竭和胰岛素抵抗，与HSP70的浓度密切相关。高血糖状态时，胰腺会维持HSP70的表达水平，以保护易损伤的β细胞免受外分泌胰腺的损伤及应激相关的胰岛素分泌过多。HSP的产生可以减轻氧化应激抑制炎症通路，同时加强骨骼肌代谢，改善组织对胰岛素的敏感性。Henstridge等[1]发现，HSP72在骨骼肌中可阻断c-Jun氨基末端激酶信号，从而增加细胞的氧化代谢，提高全身能量消耗，防止脂肪在肌肉细胞积累；提高骨骼肌细胞的线粒体数目和氧化代谢作用，防止肥胖引起的胰岛素抵抗。Simar等[2]的试验表明，代谢性疾病改变了胰岛素信号转导，使肌肉、肝脏及其他组织器官的胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化增多，从而改善肥胖和T2DM患者的胰岛素信号转导。

T2DM患者血清HSP70升高[3, 4],HSP70可作为慢性糖尿病的生物标记物[5]；同时血清HSP70的浓度与T2DM病程长短、进展程度及血糖浓度均具有相关性。Nakhjavani等[6, 7]选取患病5年以上的T2DM、6个月内发病且未做治疗的T2DM、健康人，对照3组人群的HSP70，发现在病程大于5年的患者中，血清HSP70浓度与空腹血糖呈负相关。他们还对73例T2DM患者血清HSP70进行分析，发现患有T2DM超过5年的患者HSP70血清浓度大于初发患者，血清HSP70浓度与T2DM病程呈正相关。

细胞内外的HSP70含量与T2DM密切相关。HSP70有双重功能，细胞内HSP70(iHSP70)发挥重要的抗炎作用，iHSP70的减少与骨骼肌的胰岛素抵抗有关；细胞外HSP70(eHSP70)激活细胞外的促炎通道可致局部和全身炎症反应，eHSP70的增加与炎症及氧化应激反应有关[8]。Rodrigues-Krause等[9]发现，T2DM患者体脂含量会影响iHSP70及eHSP70的浓度，T2DM患者iHSP70含量较正常人下降，非肥胖型与肥胖型相比下降幅度较小，eHSP70在肥胖型患者中明显升高，低iHSP70表达与肥胖和前炎性状态有关。Krause等[10]发现，HSP70与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍及死亡相关，eHSP70的升高可致T2DM患者胰岛炎症和功能障碍。

多种内在及外界因素均可通过HSP70影响T2DM的发生发展，如性别、种族、PM2.5、不对称二甲基精氨酸、瘦素等。Nakhjavani等[11]发现，长期患T2DM的女性患者血清HSP70浓度高于男性，采取降糖治疗后的男性患者血清HSP70浓度较女性明显下降。陈丽军等[4]调查了我国回汉两族T2DM人群血清HSP70的表达水平，发现我国回族人群血清HSP70表达水平高于汉族，回族人群T2DM的发病率明显高于汉族，这种HSP70表达水平差异考虑与民族遗传因素有关。Goettems-Fiorin等[12]的试验中发现，高脂饮食的小鼠在暴露于PM2.5环境后更易增重并出现葡萄糖不耐受，血糖及血脂也会升高。考虑由于暴露于PM2.5环境，小鼠胰腺细胞内HSP70表达降低，eHSP70、iHSP70比例发生变化，使得高脂饮食小鼠代谢紊乱加剧。Nakhjavani等[7]发现，女性T2DM患者瘦素与HSP70水平之间呈正相关，HSP70和瘦素高水平代表较重的慢性炎症状态，T2DM与HSP抗体也相关。上述结果表明，HSP70的高表达可能与T2DM发生、发展有密切联系。

现阶段HSP70基因多态性的研究较多，很多研究都表明其与某些疾病的易感性有关。HSP70-2, HSP70-HOM与T2DM的发病机制有密切联系。Dhamodharan等[13]发现，T2DM患者HSP70-2(1538A/G)位点G等位基因与HSP70-HOM(2437C/T)位点T等位基因的出现频率明显高于健康对照。Buraczynska等[14]发现，HSP70-1(-190A/C)和HSP70-1(110A/C)位点的CC基因型在糖尿病肾病患者中出现更为频繁，HSP70-2(1267A/G)位点的GG基因型及G等位基因与糖尿病肾病密切相关，而具备这些基因型的患者会更易进入肾衰终末期，糖尿病肾病发病风险与HSP70-1、HSP70-2的基因多态性有显著联系。

3 HSP70与T2DM并发症的关系

3.1 肾脏病变 HSP的主要作用是对抗糖尿病或其他疾病导致的氧化应激损伤，所以在糖尿病肾病患者血清中HSP明显升高。HSP也可能参与了糖尿病肾病的肾小球硬化和肾小管纤维化的发生。Morteza等[15]发现，糖尿病并发蛋白尿的患者比糖尿病未并发蛋白尿的对照组血清HSP70更高，认为HSP70对蛋白尿的预测有很高的价值。Jheng等[16]检测早期糖尿病肾病小鼠的肾脏HSP70含量，发现HSP70升高，考虑HSP70的变化可导致慢性肾小管损伤、炎症和功能障碍，使肾小管间质纤维化并发生炎症反应。

3.2 眼病变 HSP70在糖尿病性白内障发生、发展中起重要作用。Zhou等[18]发现，HSP70在糖尿病性白内障患者的晶状体上皮细胞中全部阳性表达，正常对照组则全为阴性，晶状体能表达HSP，以维持晶状体的稳定和透明，考虑HSP70可能通过调节晶状体上皮细胞的生长，在糖尿病性白内障的发生、发展中起重要作用。Sayed等[19]发现，T2DM视网膜病变患者血清HSP70含量明显高于没有视网膜病变的T2DM患者，但在视网膜病变的不同阶段HSP70差异无统计学意义。

3.3 神经病变 HSP70具有改善炎症、氧化应激和葡萄糖敏感性作用。Ma等[20]发现小分子药物KU-32可以通过促进HSP70的表达来改善外周感觉神经的生物功能和神经功能。Chen等[21]发现，糖尿病大鼠运动组HSP7-2在脊髓和外周神经表达比糖尿病非运动组多，考虑进行性运动训练能增加脊髓和外周神经的HSP7-2表达，从而降低糖尿病相关的神经性疼痛，包括热痛觉过敏和机械异常性疼痛。

3.4 心血管病变 Li等[22]发现硫化氢可下调蛋白激酶Cα(PKCα)及HSP70在心肌的过表达，抑制PKCα及HSP70过表达介导的心肌重构和心肌纤维化的信号转导，从而改善糖尿病心肌病的心肌损伤。韩雪等[23]发现，糖尿病模型组心肌HSP70蛋白含量明显升高，褪黑素组心肌HSP70 蛋白含量明显降低，应用了褪黑素的糖尿病大鼠相比正常糖尿病对照组，心肌细胞结构更清晰整齐，低剂量组较高剂量组明显，故褪黑素可通过下调HSP70在心肌的表达改善心肌功能。

综上所述，HSP70与T2DM及其并发症密切相关，在T2DM及其并发症的发生、发展、预后等方面均发挥重要作用。本文从基础细胞、动物试验、临床研究等方面阐述了HSP70在T2DM及其并发症的发生发展中起到的重要作用。HSP70为T2DM的病因、检查、诊治等方面提供了新的思路，且具有广阔的临床应用前景，但目前相关临床研究较少，特别是T2DM并发症的研究多集中于细胞及动物试验阶段。基因多态性等分子方向研究也仍处于起步阶段，仍需进一步的研究和探索。

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国家自然科学基金资助项目(81460209)。

金醒昉(E-mail：jinxf177@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.036

R977.1

A

1002-266X(2017)13-0107-03

2016-12-05)