培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏一例

李文博

·短篇报道·

培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病致过敏一例

李文博

1例2岁11个月男性患儿，患急性淋巴细胞白血病1个月，行初次诱导方案(VDLP 4周)治疗。化疗期间予培门冬酶注射液1 600 IU分3个部位注射后，3 min内发生支气管痉挛、眼睑口唇水肿、荨麻疹等过敏反应，行心电监护，经吸氧+地塞米松+异丙嗪+葡萄糖酸钙注射液+布地奈德氧化雾化等治疗后，4 h内逐渐缓解，皮疹反复发作3 d后逐渐消退。

培门冬酶；过敏反应；儿童；急性淋巴细胞白血病

1 病例摘要

患儿，男，2岁11个月，急性起病，因“间断发热1个月伴乏力、纳差8 d”于2016年2月29日收住我院。入院时精神尚可，体温正常，自觉乏力、腹部不适。无头晕、头痛、咽痛、咳嗽、咳痰、恶心、腹泻、黑便、血尿等伴随症状。查体：生命体征平稳，中度贫血貌，胸骨无明显压痛，颌下及颈部可触及数个轻度肿大淋巴结，质软，活动度可，无压痛。心肺一般检查无异常。腹软，无压痛，脾大，肋下1.5 cm。肝脏未触及。双下肢无浮肿。查血常规：WBC 47.63×109/L，Lym 95.7%，Hb 56 g/L，PLT 44×109/L。外周血细胞形态：原始淋巴细胞80个，幼稚淋巴细胞10个，成熟淋巴细胞10个。骨穿提示：骨髓有核细胞增生明显活跃。全片以淋巴细胞为主，原淋+幼淋占98%，胞体大小不一，以大为主。粒系、红系增生受抑，成熟红细胞形态染色基本正常。巨核细胞及血小板少见。免疫分型：以CD45设门原始幼稚细胞占87.1%。其中CD19、CD123、CD20、HLA-DR、CD22、CD10阳性；胞浆内cCD79a、TdT、Cyu、cCD22阳性。急性淋巴细胞白血病9种常见融合基因筛查结果均为阴性(BCR-ABL、MLL-AF4、E2A-HLF、E2A-PBX1、TEL-AML1、CAML-AF10、SIL-TAL1、HOX11、HOX11L2)。染色体核型结果提示：45～46，XY，-9，?dup (12) (q12 q15)，-22，+mar[cp5] /46，XY[15]。根据临床表现及相关检验结果明确诊断为：急性淋巴细胞白血病 B细胞性复杂核型。既往无特殊药物过敏史。患儿体重15 kg，身高98 cm，体表面积0.64 m2。给予强的松15 mg/d试验性治疗4 d，效果良好。3月5日起行VDLP 4周方案治疗。3月23日11∶30 3个部位肌注培门冬酶注射液1 600 IU (2 500 IU/m2)。完成注射3 min内出现咳嗽、胸闷、手脚皮肤瘙痒。查体：氧饱和度91%，心率120次/min。神志清，全身皮肤未见皮疹，呼吸急促，双肺呼吸音略粗，未闻及异常呼吸音。考虑为培门冬酶注射液过敏。立即给予吸氧、地塞米松5 mg静推、布地奈德雾化吸入，约2 min后症状逐渐缓解，密切观察病情变化。约1 h后，出现耳后、颈部、PICC置管穿刺部位皮肤瘙痒加重，伴舌头疼痛、发音不清，随后出现严重呼吸困难、恶心干呕等症状。查体：精神差，烦躁不安，耳后、颈部及右手手背留置针穿刺部位皮肤显现红色片状荨麻疹，并逐渐增多。双眼睑及口唇、舌头肿胀明显。双肺听诊出现明显支气管哮鸣音。立即报病重，予面罩吸氧，行心电监护：心率140～150次/min，律齐，呼吸30次/min，血压105/50 mmHg，氧饱和度99%。予地塞米松2 mg静推后症状缓解不明显，随后给予2次异丙嗪共13 mg肌注，呼吸困难缓解。继续予以葡萄糖酸钙10 mL缓慢静推、维生素C及补液等对症处理。至21∶30出现皮疹反复，无其他伴随症状。监测生命体征平稳，予地塞米松2 mg静推后逐渐减轻。次日晨起后再次出现颜面部及颈部、胸腹部散在荨麻疹，伴轻微上腹痛。复查生化：天冬氨酸氨基转移酶60 IU/L、丙氨酸氨基转移酶84 IU/L、总蛋白59.8g/L、肌酐15.0 μmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.76 mmol/L。凝血四项：纤维蛋白原1.79 g/L。尿常规阴性。给予地塞米松4 mg 静滴(1次/d)、葡萄糖酸钙注射液10 mL缓慢静滴(1次/d)、扑尔敏2 mg口服(3次/d)、布地奈德1 mg雾化吸入(2次/d)、保肝、补液等对症支持治疗。此后3 d反复出现少量皮疹，无其他伴随症状，至3月27日未见新发。复查生化：肝脏氨基转移酶均恢复正常。血凝四项提示纤维蛋白原1.29 g/L。继续其他药物治疗至本疗程结束，未出现过敏反应。

2 讨论

在儿童急性淋巴细胞白血病的治疗中，左旋门冬酰胺酶(L-ASP)发挥着重要作用，其能够降解血浆中的门冬酰胺，使恶性克隆增殖的原始、幼稚淋巴细胞无法合成蛋白质，从而发生凋亡。常用制剂一般来源于大肠杆菌和欧文氏杆菌，前者较多。因其具有高免疫原性，且半衰期为14 h左右，故有易致敏、给药次数多等缺陷。现研发出L-ASP与聚乙二醇、磷脂双分子层偶联后的新型制剂：培门冬酶(PEG-ASP)，于2009年在我国批准上市。研究证实，PEG-ASP与L-ASP的疗效相似，总不良反应发生率无明显差异[1]。但前者具有稳定性强、半衰期长(5～9 d)、给药次数少、总费用更低、免疫原性降低等优势，在临床上应用逐渐广泛[2]。

有报道，PEG-ASP的不良反应有：超敏反应(表现为荨麻疹、支气管痉挛、过敏性休克等)[1-2]、肝功损害(氨基转移酶及胆红素升高)[3]、凝血功能异常(PT、APTT延长，FIB降低等)、血栓形成、急性胰腺炎[4]、糖代谢异常、电解质紊乱、中枢神经系统损伤(可出现脑水肿、可逆性后部白质脑病综合征)[5]等。其中，超敏反应发生率为5%～18%，较L-ASP明显减低[2]。

本例患儿既往无药物过敏史，首次行PEG-ASP(标准剂量及用法)注射后短时间内出现支气管痉挛、荨麻疹、颜面部及喉水肿、消化道反应等症状，以及低纤维蛋白原血症、氨基转移酶升高，明确与PEG-ASP相关。根据本例患儿的抢救过程及相关文献，总结经验如下：①PEG-ASP因有磷脂双分子层增加了稳定性、并因聚乙二醇的保护，可避免被免疫系统识别，降低了过敏风险，应用前一般不需要皮试。但一旦出现过敏反应，往往发生迅速，症状较重，可能致死。有临床研究证实，这种超敏反应与剂量无关[2-6]。故用药前应向患者及家属充分告知该药使用中可能出现的情况，并清淡饮食，检查凝血功能及肝功，行B超检查以了解腹部脏器情况。必要时可给予糖皮质激素或盐酸异丙嗪等药物预防过敏反应发生。②给药时必须严格按规范剂量及注射方式给药。给药后密切观察病情变化，并做好抢救准备(常用药物及措施：肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物、吸氧及心电监护等)。③因PEG-ASP半衰期可达1周，治疗期间过敏症状可能反复出现，故病情观察及抗过敏治疗时间应相对延长，切勿掉以轻心。④目前，ALL的标准诱导化疗方案中，PEG-ASP的应用多在第8天和第22天[2]。而刘丽等[7]选取确诊的ALL患儿21例，高危组全程使用2次PEG-ASP，标危组使用1次，对比分析两组患儿血清中L-ASP 3个时间节点(d7、d15、d21)的活性和不良反应，结果显示，两组患儿血清中L-ASP差异无统计学意义，均可达有效活性水平，但加用2次者不良反应较为明显。提示在ALL患儿的VDLP方案中使用PEG-ASP时，减少给药次数可能进一步降低不良反应的发生率。

综上所述，虽然PEG-ASP的安全性较L-ASP升高，但仍有少数患者可能出现严重的过敏反应，在应用时需格外关注，积极预防、及时处理，减少不良事件的发生。

[1] 程向东.培门冬酰胺酶与左旋门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的疗效及不良反应观察[J].中国医院用药评价与分析,2015,15(8):1009-1011.

[2] 马军,沈志祥,朱军,等.培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤中国专家共识[J].中国肿瘤临床,2015,42(24):1149-1158.

[3] 郝琎琎,邱奕宁,金润铭.培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿肝脏毒性的临床研究[J].中国医学前沿杂志(电子版),2015,7(7):126-129.

[4] 范平平,崔昊,王文君.培门冬酶注射液致儿童胰腺炎3例[J].中国药物警戒,2015,12(6):376,378.

[5] 宋亮,潘华,孙立荣.急性淋巴细胞白血病患儿应用培门冬酶期间中枢神经系统损伤6例分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2015,20(2):95-99.

[6] 张亚停,方建培,翁文骏,等.培门冬酰胺酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应及其防治[J].临床儿科杂志,2013,31(5):409-411.

[7] 刘丽,谢晓恬.培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病药物活性与相关不良反应观察研究[J].世界临床药物,2015,36(5):315-321.

2016-09-12

兰州军区兰州总医院血液科，兰州 730050

10.14053/j.cnki.ppcr.201707034