晚期恶性胸腺瘤治疗过程中并发急性髓系白血病的可能原因(附1例分析)

汤静，吴辉菁，蒋晖，胡胜，谢蓉(湖北省肿瘤医院，武汉 430079)

晚期恶性胸腺瘤治疗过程中并发急性髓系白血病的可能原因(附1例分析)

汤静，吴辉菁，蒋晖，胡胜，谢蓉
(湖北省肿瘤医院，武汉 430079)

目的 探讨晚期恶性胸腺瘤治疗过程中并发急性髓系白血病-原粒细胞白血病未分化型(AML-M1)的可能原因。方法 对1例晚期胸腺瘤放化疗过程中并发AML-M1患者的临床资料进行回顾性分析，并参考相关文献对其发病原因进行探讨。结果 患者因晚期恶性胸腺瘤入院，行3个周期顺铂+紫杉醇(TP)方案化疗，后予食管下段放疗(36 Gy/12次)。AML-M1发生于胸腺瘤切除术后7个月、放化疗过程中。随后采用去甲氧柔红霉素、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、长春地辛、地塞米松联合化疗，1个周期即获完全缓解(CR)。之后患者继续第2～5个周期化疗(中剂量Ara-C)。化疗5个周期后患者出现AML-M1复发，治疗无效死亡。回顾现有的12篇胸腺瘤合并白血病/淋巴瘤个案报道，8例白血病/淋巴瘤发生于胸腺瘤之后，预后都较差，部分进行了放化疗。结论 国内外胸腺瘤治疗过程中并发AML-M1的病例报道罕见，放化疗对发生AML的影响可能更大，而自身遗传易感和手术触发AML的作用也不容忽视。

胸腺瘤,恶性；急性髓系白血病；原粒细胞白血病未分化型

胸腺瘤是一种起源于胸腺上皮的肿瘤，常发生于前上纵隔，发病率低，病程发展缓慢。研究发现，胸腺瘤患者继发其他肿瘤的风险为正常人群的3～4倍[1]。常见的肿瘤如肺癌、甲状腺癌、前列腺癌、淋巴瘤，以及一些临床罕见肿瘤如脑瘤、肉瘤、白血病。胸腺瘤治疗中并发白血病的病例临床少见，患者主要是淋巴细胞白血病或淋巴瘤，尚无并发髓系白血病的报道，其发病原因尚不清楚。本文报道1例胸腺瘤并发急性髓系白血病-原粒细胞白血病未分化型(AML-M1)患者的诊治过程，并复习相关文献探讨胸腺瘤并发AML-M1的可能原因。

1 资料分析

患者，女，37岁，因“恶性胸腺瘤术后放化疗后”于2012年7月5日入住本院。既往有头孢类、喹诺酮类药物过敏史，无其他特殊病史。入院查体：体温36.6 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压118/82 mmHg。皮肤巩膜无黄染，全身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑，颈部、双侧腋窝、双侧腹股沟均未触及肿大淋巴结，胸骨压痛可疑阳性，右肺未闻及呼吸音，左肺呼吸音稍粗，心律齐，未闻及杂音。全腹柔软，剑突下压痛，无反跳痛，腹部未触及包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢轻度凹陷型水肿。患者于2011年12月无明显诱因感胸闷、伴活动后呼吸困难，于2012年2月初在当地医院诊断为胸腺瘤，因体力状态ECOG评分3分，行减症纵隔放疗3次(DT 6 Gy/3次)，症状缓解后于2012年2月17日行“前纵隔肿瘤切除术加人工血管置换术”，术后病理示：前纵隔硬化性胸腺瘤，胸腺侵袭性纤维组织瘤样增生伴硬化性改变。免疫组化示：CD57(-)，CK14(上皮+)，CK19(上皮+)，EMA(上皮+)，TDT(散在+)；CD2(+)，CD3(+)，CD5(+)，CD7(+)，CD20(少量+)，CD21(-)，CD30(-)，CD56(个别+)，CD99(散在+)，EB病毒编码核糖核酸(-)，GramB(散在+)，Ki-67(散在+)，S-100(散在+)，正末端脱氧核苷酸转移酶(散在+)，细胞毒颗粒相关蛋白(个别+)。

2012年5月初患者在手术治疗医院复查胸部CT发现右侧胸水，胸水中找到弥漫排列的幼稚淋巴样小圆细胞，见可疑分裂像，未行处理。7月初患者出现胸闷、咳嗽，逐渐加重，于7月5日至本院行胸腔闭式引流，并对症处理。胸部CT增强见右侧胸腔积液，右肺门及右下肺大片高密度影，考虑肿瘤复发。于7月16日～8月29日行3个周期TP方案(紫杉醇120 mg、顺铂120 mg)化疗，化疗后肺部病灶缩小，胸闷咳嗽略好转。化疗2个周期后复查评价为部分缓解(PR)。患者在手术、放化疗前后及期间多次复查血象，均在正常范围。8月30日患者出现进食后胸骨后哽咽感，并逐渐加重，无法进食。于9月14日行食管吞钡检查示食管中下段压迫性狭窄，于9月24日～10月11日给予食管下段减症放疗(36 Gy/12次)。9月25日血常规：WBC 45.6×109/L，B超示肝左叶病灶，腹膜后多发淋巴结肿大，考虑血液系统疾病，于9月27日行骨髓穿刺检查。10月6日骨髓结果报告为AML-M1。于9月28日给予COP方案(环磷酰胺1 200 mg，长春新碱2 mg，咯萘啶60 mg,口服8 d)化疗1个周期。后患者转入当地另一医院血液内科诊治。

2012年10月16日血常规：WBC 7.40×109/L，血红蛋白109 g/L，血小板316×109/L，10月16日浅表淋巴结彩超：双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟可探及多个淋巴结，部分肿大，以锁骨上明显。腹部B超示：肝质地均匀，胆囊多发结石，脾、胰、腹膜后未见明显异常；右侧胸腔积液，包裹性可能。10月17日胸部CT：右侧中等量胸腔积液，部分包裹，积液部分进入斜裂；纵隔脂肪间隙混浊，淋巴结增大。骨髓细胞学提示：骨髓有核细胞增生活跃，粒系占79.0%，原粒占69.0%，红系占12.5%，晚幼红细胞比值偏低。化学染色：过氧化物酶95% +，糖原-,氯醋酸酯酶-,非特异性酯酶-。考虑为AML-M1。血液肿瘤免疫分型提示AML。流式细胞学结果示：原始细胞分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的85.3%，主要表达CD117、CD13、CD11c、HLA-DR、CD33、CD38、CD123，部分表达CD64、CD4、CD9、cMPO，不表达CD7、CD19、CD2、CD34、CD56、CD16、CD11b、CD14、CD15、CD66、CD36、cCD79a、cCD3。考虑为恶性髓系原始细胞可能性大。融合基因检测阴性(-)，TCRδ重排克隆(+)，IgVH和IgDH重排克隆(+)。自2012年10月20日～11月2日，采用去IDA、阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺、长春地辛、地塞米松联合化疗，1个周期后症状好转。

化疗后复查：11月14日胸部CT：右侧胸腔积液，部分包裹，伴斜裂胸膜引流；纵隔脂肪间隙混浊，淋巴结增大。11月13日骨髓细胞学检查示：骨髓有核细胞增生活跃，粒系占57.0%，原始粒细胞占1.0%，幼红细胞占37.0%，其中原始红细胞占0.5%。见巨核细胞196枚，分类25枚，其中幼巨2枚，颗粒巨20枚，产板巨3枚，血小板散在。微小病灶残留检测：原始-髓系前体区域细胞约占有核细胞的0.5%，CD34+细胞约占0.4%。未见免疫表型明显异常的细胞。化疗后评价骨髓达CR，于2012年11月21日～2013年3月21日继续第2～5周期化疗(中剂量Ara-C)，期间复查评价均为CR。患者5个周期化疗结束后未按时返院行下一周期化疗。2013年4月29日患者出现胸骨后疼痛，颈部淋巴结肿大，颈部淋巴结穿刺考虑髓外浸润，诊断为白血病复发。改按FLAG方案(氟达拉滨+Ara-C+粒细胞集落刺激因子)化疗后骨穿示原始粒细胞占42.0%，血常规示高白细胞血症(WBC 110.27×109/L)，治疗无效，于2013年7月19日死亡。

2 讨论

有研究报道，胸腺瘤患者继发其他肿瘤的风险明显高于正常人群。在2003年 Engels等[2]对SEER中登记的733例胸腺瘤患者继发恶性肿瘤的情况进行了分析，结果表明，9%的胸腺瘤患者发生了继发的恶性肿瘤，远远高于1.3%的标准化发病率。值得一提的是，继发非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险明显偏高。他们认为这种情况可能是胸腺瘤本身或其治疗引起的免疫功能紊乱所致[2]。笔者回顾了相关的12篇胸腺瘤合并白血病/淋巴瘤个案报道[3～13]，共13例病例。除分类不明的3例恶性淋巴瘤外，9例为T系白血病/淋巴瘤，1例为前体B淋巴细胞白血病。8例白血病/淋巴瘤发生于胸腺瘤之后，与胸腺瘤诊断的间隔时间为2个月～30年。另5例白血病/淋巴瘤与胸腺瘤同时发生。病例的预后都很差，大多在诊断白血病/淋巴瘤后短时间内死亡，仅1例前体B淋巴细胞白血病生存时间为2年。胸腺瘤合并血液系统肿瘤临床少见，有关这类报道的病理类型多为胸腺瘤后继发淋巴细胞白血病或淋巴瘤。暂无胸腺瘤后继发髓系白血病的病例报道。二者之间联系的研究不多，仍不明确。

胸腺瘤与临床常见的发生于胸腺的淋巴瘤/白血病在诊断上存在混淆的可能。胸腺瘤中未成熟的淋巴细胞可能从形态上或免疫组化中都类似于T淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-LBL)细胞。Jegalian等[14]提出，Notch1胞内区域可作为区分T-LBL与胸腺瘤的一种有效方法。另外，Shiyong等提出T-LBL与富于T细胞的胸腺瘤可通过免疫表型进行鉴别诊断。本例患者免疫组化结果见上。结合胸腺瘤常见免疫组化表型谱，本例患者初诊为胸腺瘤诊断明确。排除了继发的急性髓系白血病与前者为同一来源的可能性。

有关胸腺瘤导致白血病/淋巴瘤的原因目前未明。有研究者认为，可能的原因为胸腺是T细胞来源及分化、发育和成熟的场所，因此T-LBL可能是异常T细胞所致。但这一理论无法解释B系淋巴细胞白血病/淋巴瘤(B-NHL)的发生。Engels等[2]研究显示，在功能失调的胸腺环境中，会分化出功能异常的T细胞，异常T细胞的持续刺激或无效抑制，均可产生异常的B细胞克隆，从而导致B-NHL。而T细胞免疫异常本身与B细胞恶性淋巴瘤之间存在密切关系，可以支持这一理论的合理性。胸腺瘤存在潜在的胸腺上皮组织缺陷，这也可能导致免疫失调及肿瘤形成。综上考虑，胸腺瘤与AML-M1发生也可能存在一定联系。但是，尚无相关的文献报道证实。

尽管胸腺瘤与AML之间的关联尚不明确，但放疗在继发血液肿瘤中扮演了重要角色。Greenberger等对经放射线照射的骨髓基质细胞做了一系列的研究，发现骨髓基质细胞经放射线照射后，细胞间基质发生了变化，基质细胞分泌细胞因子功能异常，即转化生长因子β分泌增多，它可以使活性氧释放增多，而活性氧又可以使p53基因点突变。p53基因点突变是细胞恶性变的分子基础。在Engels等[2]的报道中，有1例胸腺瘤放疗后继发急性非淋巴细胞白血病的病例,与放射剂量和放射部位有关，一次大剂量(1～9 Gy)或多次小剂量照射均有致白血病的作用，其潜伏期一般在 2～16年。同时，由于胸腺放疗对残留的正常胸腺组织的破坏，可能会增加非霍奇金淋巴瘤发生的风险。

而AML的发生，除放疗的影响外，也考虑与化疗有关。化疗对患者全身的影响可导致造血骨髓微环境变化，进而诱发继发性血液肿瘤的发生。化疗相关的AML主要与烷化剂及拓扑异构酶Ⅱ(TOPOⅡ)抑制剂相关。本例病例中患者使用了紫杉醇及顺铂。烷化剂相关的AML中位潜伏期为5～7年，主要涉及5号和7号染色体长臂部分或全部缺失。而TOPOⅡ抑制剂相关 AML发病的潜伏期为6个月～3年，且大多数与MLL基因或11q23的易位有关[1]。

此外，由于胸腺切除术可能切除少量残存的淋巴细胞，导致免疫受抑。有研究报道了在胸腺切除术后，继发AML的病例，并据此推测白血病的发生可能与胸腺切除术有关。另外，有研究曾报道了1例纵隔髓系肉瘤患者，行胸腺切除术后3 d，出现AML快速进展，并快速死亡的病例。认为胸腺切除术触发了AML的疾病进展。以上都说明胸腺切除术与AML的进展有关。

本例患者，胸腺瘤切除术后7个月，在放化疗过程中发生AML。放疗继发白血病的潜伏期一般在 2～16年，考虑化疗对本病例继发AML的影响可能更大，但也不能排除放疗的影响。同时，手术对触发AML的作用也不能忽视。但现在尚无明确的理论依据对继发髓系白血病的原因及风险作出评估，有待进一步的动物模型研究及大样本的临床试验分析数据。

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谢蓉(E-mail:ziyi840715@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.13.024

R730.53

B

1002-266X(2017)13-0075-03

2016-12-10)