治疗多发性骨髓瘤的新药-Daratumumab

刘海燕，宋燕青，张 杰，柯 巍

治疗多发性骨髓瘤的新药-Daratumumab

刘海燕，宋燕青，张 杰，柯 巍*

Daratumumab是FDA新批准的用于治疗多发性骨髓瘤的CD38单克隆抗体，主要用于患有严重多发性骨髓瘤，且之前接受过两行或两行以上疗法治疗，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐受的患者,其治疗结果安全有效，并且无严重不良事件报道。本文对其临床前研究、临床试验、药代动力学和不良反应进行了综述。

Daratumumab；多发性骨髓瘤；临床试验；药代动力学；不良反应

0 引言

Daratumumab是全人源CD38细胞单克隆抗体，分子量为148，可用于治疗复发型、难治型多发性骨髓瘤。是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体。目前上市的Daratumumab有2种规格，100 mg/5 mL、400 mg/20 mL，均为pH值为5.5的无色或淡黄色的注射液[1]。

1 机制研究

CD38在多发性骨髓瘤所有阶段的恶性浆细胞上超表达，也有一种说法是CD38是MM浆细胞的前体[2]。CD38抗体通过受体介导的细胞内信号参与细胞黏附的调节，还能作为胞膜酶催化叠氮基环磷腺苷二磷酸酯和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代谢，这种新陈代谢是内质网内钙传递和溶酶体钙储存的关键，CD38抗体还能与T细胞和B细胞抗原受体复合物相互作用，参与IgG1细胞的分泌以及NK细胞的活化[3]。

Daratumumab能通过拟定的4条路径在体外杀死CD38和CD138多发性骨髓瘤细胞。第1条和第2条路径的机制是在骨髓微环境下通过诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒性来诱导细胞凋亡，并且不受周围基质细胞的影响[4]；第3条路径是通过与IgG抗体和Fc受体表达的效应细胞交联反应，直接诱导细胞毒性作用，从而使细胞凋亡；第4条路径是通过抗体依赖性细胞的吞噬作用使细胞凋亡，类似于调理素作用，将受体绑定在NK细胞和巨噬细胞上，直接向肿瘤细胞发出吞噬信号[5]。

2 临床试验

Ⅰ/Ⅱ期临床试验：基于临床前数据，Ⅰ/Ⅱ期临床试验选择多发性骨髓瘤严重患者且之前接受过两行或两行以上疗法治疗，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐受，治疗持续到发生不可接受的毒性反应或疾病进展。患者平均年龄63.5岁(31～84岁)，49%是男性，79%是白人，多数已经接受过5行疗法治疗。80%的患者接受过自体干细胞移植，99%接受过硼替佐米、来那度胺治疗，63%接受过泊马度胺治疗，50%接受过卡非佐米治疗，其中97%的患者最后一行治疗无效，95%对蛋白酶抑制剂和免疫调节剂耐受。试验分为2个部分，第1部分剂量递增阶段,按0.005～24 mg/kg递增，包括10个剂量组(0.005、0.05、0.1、0.5、1、2、4、8、16、24 mg/kg)，均未达到最大耐受剂量，各个剂量组也未出现剂量相关的毒性事件[6]。多数不良反应为1或2级，0.1 mg/kg剂量组出现1例贫血的3级不良反应，1 mg/kg剂量组出现1例天冬氨酸转移酶水平升高的3级不良反应[7]。

第2部分试验，30例患者接受8 mg/kg治疗，42例患者接受16 mg/kg治疗，第1疗程每周给药1次，持续7周，第2疗程每月2次给药，持续14周，然后每月1次给药直到第24个月。主要终点包括安全性、有效性和药代动力学。群体的总体响应率为36%，接受16 mg/kg的患者中15例患者有一定或较好的缓解率，包括2例完全缓解和2例较好的缓解，平均生存时间为5.6个月(可信区间4.2～8.1)，65%的患者在12个月内无疾病进展。接受8 mg/kg的患者中，有3例表现出较好的缓解率[8]。Ⅰ/Ⅱ期临床试验所有出现的输液相关性反应都是轻度的，并且均为非剂量依赖性，其中71%的患者出现不同程度的不良反应，等级为3的占1%，表现为肺炎和血小板减少[9]。说明Daratumumab用于治疗多发性骨髓瘤安全有效。

Ⅱ期临床试验：一项开放、多中心，在加拿大、西班牙和美国进行的Ⅱ期临床试验，招募受试患者124例(年龄≥18岁)，均患有多发性骨髓瘤，至少接受过三行疗法治疗(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物)，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐受，其中85例(80%)患者曾接受自体干细胞移植，101例(95%)患者对最近使用过的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐受，103例(97%)患者的最后一次治疗无效。18例患者接受8 mg/kg Daratumumab静脉滴注，106例患者接受16 mg/kg静脉滴注，给药频次依次为每周1次维持8周，然后每2周1次维持16周，此后每4周1次，直到出现不可接受的毒性反应或疾病进展，主要终点是总体治疗有效率，包括一般缓解、能够较好缓解和完全缓解，结果显示，16 mg/kg组的106位患者整体有效率为29.2%，其中3例(2.8%)完全缓解，10例(9.4%)表现出较好的治疗效果，18例(17.0%)治疗有效[10]。出现治疗效果的平均时间为1.0个月(范围0.9～5.6个月),平均治疗时间7.4个月，平均无进展生存期3.7个月(2.8～4.6个月)，12个月的整体存活率为64.8%[11]。疲劳(42例)和贫血(35例)是最常见的不良反应，并没有能够导致治疗中断的药物相关不良事件发生[12]。结果表明，Daratumumab治疗多发性骨髓瘤安全有效，且耐受性良好。

Ⅲ期临床试验：正在进行的Ⅲ期临床试验是一个多中心的、随机的、双盲的、活性对照试验，比较Daratumumab/来那度胺/地塞米松(DRd)联合使用和来那度胺/地塞米松(Rd)的治疗有效性，参与者按1∶1比例随机分成2组，分别给予DRd和Rd，试验分成对照组、治疗组和后续跟进组。主要终点为结束给药18个月的疾病进展和存活率，试验持续时间为5年[13-14]。

3 药代动力学

Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期临床试验的复合终点表明，Daratumumab的最大血药浓度随着剂量增加而增加，试验受试者给药剂量从1～24 mg递增，首次给药后的消除半衰期从28～155 h递增，最后1次给药的消除半衰期则是36～587 h。接受16 mg/kg给药的患者组，首次输注Daratumumab的平均半衰期是(9.0±4.3)d，连续给药后的消除半衰期为(10.6±9.0)d[15]。清除率会随着剂量的增加而降低，2 mg/kg剂量组首次与末次Daratumumab输注的平均清除率分别为1.064 mL/(h·kg)和0.586 mL/(h·kg)，24 mg/kg剂量组分别为0.287 mL/(h·kg)和0.162 mL/(h·kg)。药物代谢动力学实验表明，Daratumumab的表观分布容积和血浆清除率随体重的增加而增加，所以要根据患者体重调整给药剂量，同时也表明，患者的年龄和性别对药代动力学影响不大[16]。

4 不良反应

在3个非盲的临床试验中，共156例患者接受Daratumumab 16 mg/kg，不良反应发生率为70%，其中严重的不良反应61例，主要表现为6%患者出现肺炎，3%患者整体健康情况恶化，3%患者发热，因不良反应导致治疗延长的24例，主要发生于输液反应。导致不能继续该方案治疗的6例。3、4级不良反应约占不良反应的10%，主要表现为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少[17-18]。另外，Daratumumab可影响血液测试的结果，这些变化可能持续到最后1次使用Daratumumab之后的6个月，在开始使用Daratumumab之前，医生会为患者做血液测试以匹配血型，所以患者在接受输血之前有必要告诉医生正在接受Daratumumab治疗[19]。

5 治疗前景

和FDA近期批准的另一个抗多发性骨髓瘤单抗Elotuzumab相比，Daratumumab在Ⅰ期临床试验中表现出了前所未有的抗肿瘤效果，而单一剂量的Elotuzumab抗肿瘤活性并不明显，但与来那度胺和硼替佐米合用时的抗肿瘤活性却是最具前途的。一项Daratumumab与来那度胺和地塞米松联用治疗难治/复发性多发骨髓瘤的Ⅰ期临床试验正在进行中，截至目前收到了很好的临床反馈数据，11个多发性骨髓瘤患者中，3例完全缓解，8例部分缓解。今后Daratumumab很可能与蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物联用，力求得到更高效、更持续的治疗作用。

综上所述，Daratumumab对多发性骨髓瘤严重且之前接受过两行或两行以上疗法治疗的患者，或者对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐受的患者安全有效，并且罕见与药物相关的严重不良反应发生，可以作为多发性骨髓瘤患者的一个很好的选择。

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A new drug for multiple myeloma patients-daratumumab

LIU Hai-yan,SONG Yan-qing,ZHANG Jie,KE Wei*

(Department of Pharmacy,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

Daratumumab is a new FDA approved CD38 monoclonal antibody in the treatment of multiple myeloma,mainly for patients with severe multiple myeloma,who previously

two lines of therapy or more,or were resistant to proteasome inhibitor and immunomodulatory.The treatment is safe and effective,and there are no serious adverse event reported.In this paper,pre-clinical studies,clinical trials,pharmacokinetics and adverse reactions are reviewed.

Daratumumab;Multiple myeloma;Clinical trial;Pharmacokinetics;Adverse events

2016-12-08

吉林大学第一医院药学部，长春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707030