EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

邹佳运，赵明芳

·综述·

EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

邹佳运，赵明芳*

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是现阶段临床发现的肺癌患者中发病率最高的一种类型，治疗手段匮乏,效果不甚理想，目前临床中研究热点是EGFR基因在NSCLC靶向治疗中的作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是基于EGFR基因作用而开发出来，用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC患者。本文综述了EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展。

非小细胞肺癌；EGFR基因；EGFR-TKIs；T790M突变

0 引言

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中的发病率最高，占80%。EGFR基因是NSCLC靶向治疗中最重要的靶点之一，NSCLC的治疗有效性受到EGFR基因突变的影响；同时，EGFR基因也可作为治疗效果的生物学标志物。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等，已成为肺癌治疗的重要药物之一。多项前瞻性临床研究表明[1-3]，EGFR-TKIs治疗EGFR突变的晚期NSCLC效果显著，客观缓解率(Objective response rate,ORR)和无疾病进展时间(Progression free survival,PFS)得到显著改善，治疗效果优于传统含铂两药的联合治疗方案的效果。EGFR-TKIs药物是近年研究的热点，根据作用机制及作用的不同，EGFR-TKIs主要分为4代，现针对EGFR基因靶向药物治疗NSCLC进行综述。

1 EGFR突变与NSCLC

EGFR隶属于酪氨酸激酶ErbB家族，是一种跨膜蛋白受体，在NSCLC的发生发展中起着重要的作用，与NSCLC转归密切相关。EGFR能够介导细胞的生长和凋亡，其主要机制是通过EGFR配体本身同源二聚化或异源二聚化启动信号通路，从而引起机体内部的级联反应。EGFR能够介导的信号转导通路有很多种，其中，Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路和PI3K/Akt /mTOR通路在NSCLC的发生、发展中发挥重要的作用[4]。EGFR受体酪氨酸激酶区域的19和21外显子是基因突变的主要位置，能够影响NSCLC的发生、发展，在NSCLC机体发病过程中，19外显子氨基酸缺失约达到50%，21外显子L858R点突变约占40%左右。据统计，EGFR基因敏感突变在晚期NSCLC患者中的发生率约为10%～20%[5]。EGFR-TKIs对EGFR基因突变NSCLC人群的治疗作用明显，对EGFR基因突变NSCLC存在高度的敏感性作用[6]。

2 EGFR-TKI药物与NSCLC

2.1 第1代EGFR-TKIs 临床中的常用第1代EGFR-TKIs中主要包括埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼3种药物，均有效提高了EGFR基因突变NSCLC患者的总生存期。CONVINCE研究表明：埃克替尼应用于一线治疗EGFR19/21突变的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌，治疗效果显著[6-7]。埃克替尼与全脑放疗联合化疗治疗EGFR突变伴有脑转移的Ⅲ期临床研究(BRAIN,CTONG 1201)结果显示[8]，埃克替尼组颅内无进展生存时间为10.0个月，而对照组(全脑放疗联合化疗)的颅内无进展生存时间为4.8个月，两组比较差异具有统计学意义(P=0.014<0.05)，埃克替尼组患者的颅内无进展生存时间延长；埃克替尼组的客观缓解率和疾病控制率分别达到了67.1%和55.0%，而对照组的客观缓解率和疾病控制率仅分别为40.9%和11.1%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.01)，推荐埃克替尼为治疗本病的首选方案。但EGFR-TKIs药物耐药性的问题仍是目前研究和关注的重点，绝大部分EGFR-TKIs一线治疗患者在6～12个月后，均分别出现了耐药问题。一项关于吉非替尼的临床研究将吉非替尼加用培美曲塞联合顺铂方案应用于影像学出现进展的NSCLC，对照组选用单纯的方案化疗，结果显示，吉非替尼组ORR和PFS与对照组比较差异均无统计学意义(P=0.760；P=0.273)，同时吉非替尼联合治疗组患者的中位生存时间为13.4个月，对照组为19.5个月，两组比较差异具有统计学意义(HR=1.44，P=0.016)，说明吉非替尼联合用药对患者的生存周期并没有显著的提高，影像学出现进展后的NSCLC应用第1代EGFR-TKI药物治疗效果不明显，应避免应用[9]。另外，该研究组对组内患者进行了相关亚组分析，研究发现，T790M突变阳性患者在联合化疗组中位生存时间为10.8个月，而单纯化疗组中位生存时间为14.1个月(HR=1.49，P<0.05)，说明第1代EGFR-TKIs对T790M突变阳性患者的治疗效果较差，应选用第3代进行治疗。蔺建平[10]对厄洛替尼联合化疗的相关研究进行了Meta分析，结果发现，联合化疗组患者治疗效果显著，其中，中位无进展生存期、中位生存期各项结果与单独化疗组比较，差异具有统计学意义(P<0.01)；但联合化疗组患者的肿瘤反应发生率高于单独化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)；其他患者的贫血发生率、皮疹发生率、腹泻发生率等不良反应发生率低于单独化疗组(P<0.05)。另外两组患者在中性粒细胞减少发生率、白细胞技术减少发生率、血小板技术减少发生率方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明厄洛替尼联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效较好，安全性较高，效果均优于单独化疗，能够有效延长晚期非小细胞肺癌患者中位PFS和中位OS，同时降低毒副作用和不良反应发生率。

2.2 第一代EGFR-TKIs耐药问题 第一代EGFR-TKIs耐药主要包括原发和继发两种类型，原发性耐药主要包括T790M突变、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变、IGF1R的过度表达、NF-κB通路的激活促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失；继发性耐药主要包括EGFR第2位点T790M突变、EGFR-C797S突变、MET、HER2扩增，PIK3CA突变、BRAF突变等旁路激活[11]。陈蕊等[12]研究发现，EGFR敏感突变者选用EGFR-TKIs治疗效果明显，但第1代EGFR-TKIs耐药问题的解决仍是重点难点，耐药机制的探索、解决办法仍需要进行大量大样本的临床研究。王阿曼[13]研究发现，目前，关于EGFR-TKIs耐药机制的研究虽然较多，但大样本、有针对性的研究成果报道较少，耐药后的治疗标准没有统一规范，不过临床治疗模式和耐药靶点的治疗策略为个体化治疗提供了治疗思路。

目前，临床中第1代EGFR-TKIs耐药的出现主要有以下几种情况：①快速进展期，机体其他部位出现了新的转移灶，以及咳嗽、疼痛、呼吸困难、肿块快速增长等相关临床症状。这种情况出现后，首先要建议患者进行化疗，同时进行基因检测，选择新的基因靶向治疗。②缓慢进展期，机体未出现明显的临床症状，疾病发展缓慢时，应继续使用现应用的EGFR-TKIs，同时对患者进行化疗。③局部进展期，机体局部出现相应的临床表现，但不甚明显，出现1～2处新的非靶病灶，此时不能停药，需要继续选用EGFR-TKIs进行治疗，同时联合局部治疗措施。

2.3 第2代EGFR-TKIs 第2代EGFR-TKIs靶向药主要有阿法替尼和达克替尼2种。目前在临床中应用较多的为阿法替尼，其主要作用于EGFR基因。相关研究显示，阿法替尼作用于EGFR的G719X、L861Q和S768I等突变位点时反应率较高，但对其他突变位点的反应率较低，对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果不是特别理想[14]。张丽等[15]纳入37例患者，应用阿法替尼治疗后，完全缓解(CR)0例，部分缓解(PR)14例，疾病稳定(SD)19例，疾病进展(PD) 4 例，客观有效率(ORR)为37．8%，疾病控制率为(DCR)为89.2%，PFS为6．9个月( 95%CI3.8～10.0)，表明阿法替尼的治疗效果优良。陶虹等[16]对阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析发现，与相关报道相似，不良反应中，腹泻和皮疹的发生率最高，但是临床应用阿法替尼时，应关注黏膜炎/口腔炎的发生。目前临床应用中发现，阿法替尼这类第2代靶向药的疗效并没有优于第1代靶向药，而且腹泻、皮疹等不良反应更多，同时，在第一代靶向药出现耐药后，此类药物不能解决其耐药问题，故临床应用并不广泛。

2.4 第3代EGFR-TKIs药物

2.4.1 奥希替尼Osimertinib(AZD9291) 奥希替尼由美国食品和药物管理局(FDA)于2015年11月13日以加速批准的方式提前批准，阿斯利康的Tagrisso(osimertinib，奥希替尼，AZD9291)用于治疗携带EGFR T790M突变、且EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗无效的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，是新一代不可逆性EGFR-TKI。2016年其Ⅱ期临床AURA2试验结果显示[17]，应用奥希替尼80 mg qd治疗EGFR-TKI治疗后进展T790M突变阳性Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC患者，截至2015年11月，研究中的客观容缓140/199(70%)，其中CR 6例，PR 134例。最常见的3级/4级不良事件为肺栓塞7例(3%)，心电图上的QT延长5例(2%)，中性粒细胞计数下降4例(2%)。52例(25%)患者发生严重不良事件，研究者评估11例(5%)可能与奥希替尼治疗相关，唯一治疗相关致死事件为间质性肺病。奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC的疗效非常确切，在2016年17届世界肺癌大会(WCLC)上，多项关于奥希替尼的研究进行了阶段性的结果汇报。其中最主要的为奥希替尼对比铂类联合培美曲塞化疗治疗经一线EGFR-TKIs治疗后进展的NSCLC的随机Ⅲ期临床研究结果[18]，结果显示，治疗组PFS为10.1个月，对照组PFS为4.4个月，差异具有统计学意义(HR=0.30，P<0.05)；治疗组ORR为71%，对照组ORR为31%，差异具有统计学意义(OR=5.39，P<0.05)。治疗组中位缓解持续时间为9.7个月，对照组中位缓解持续时间为4.1个月，治疗组中位缓解持续时间长于对照组。说明奥希替尼对T790M突变、EGFR-TKIs治疗后进展期效果显著。治疗组应用奥希替尼后，腹泻和皮疹的发生率分别为29%、28%，3级以上治疗相关的不良事件发生率为6%，与对照组(34%)比较差异有统计学意义(P<0.05)，说明奥希替尼的临床疗效更优的同时安全性更高，为临床应用奥希替尼提供了可靠的循证医学证据。2016年WCLC大会上也报道了关于奥希替尼在T790M突变的东亚晚期NSCLC患者的Ⅱ期开放性研究(AURA17)结果，根据纳入标准共计纳入171例患者，166例符合研究疗效评价标准，中位治疗时间为5.6个月，ORR和DCR分别为60%、88%，常见不良反应为腹泻、皮疹、皮肤干燥，发生率分别为29.0%、20.0%、17.1%，另外有3例出现间质性肺病，与其他地区研究结果相似[19]。在2016年ASCO的相关报道中[20]，奥希替尼治疗EGFR突变的软脑膜转移效果颇佳，共纳入病例21例，5例患者神经功能有所好转，7例患者影像学显示其出现好转，没有相关不良反应发生。研究结果初步提示，奥希替尼对中枢神经转移具有良好的治疗作用。伍筱玫等[21]对奥希替尼相关研究进行总结，认为以奥希替尼为代表的第3代EGFR-TKIs能够克制于EGFR T790M突变造成的耐药问题，且对NSCLC的治疗效果显著，安全性较高，属于突破性的研究进展。

2.4.2 Rociletinib(CO-1686) Rociletinib(CO-1686)隶属于第3代EGFR-TKI药物。相关研究显示，Rociletinib(CO-1686)治疗后，500 mg治疗组ORR为28%，625 mg治疗组ORR为34%[22]。另有研究与上述报道的ORR相似，所有组别进行汇总后，总ORR达到33.9%。但CO-1686的疗效稳定性及安全性是一大隐患，研究中入组的548例患者中，3级以上高血糖发生率为35.2%，3级以上QT间期延长发生率为10.2%[23]。

2.4.3 Olmutinib(BI1482694/HM61713)HM61713也是隶属于第3代EGFR-TKIs，主要针对T790M突变作用，主要用于治疗既往接受过TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者。在相关Ⅰ期/Ⅱ期HM-EMSI-101的研究中，使用800 mg/d的HM61713治疗T790M突变的患者，ORR达到62%，DCR为91%，说明其具有可靠的治疗作用。本药最常见的不良反应主要有消化道和相关皮肤反应，如腹泻、恶心、皮疹等。经过独立的评审测评，ORR为54%，中位DCR为8.3个月[24]。目前关于该药正在进行全球多中心Ⅱ期临床研究(NCT02485652)，主要针对HM61713的药物疗效评估和安全性评估。

2.4.4 艾维替尼(AC0010) 目前相关临床前期资料显示：在一线TKI治疗出现耐药后，能够针对此类患者起到较好的治疗作用。在第1代TKI治疗患者出现耐药后，采用艾维替尼进行治疗，并进行了药物剂量的爬坡试验，剂量从50 mg qd提升至600 mg qd。经过疗效评判，研究的总体ORR为38.2%，175 mg和300 mg阶段ORR为62%,350 mg阶段ORR为55.6%，600 mg阶段ORR为55.6%，显示了良好的抗肿瘤活性的作用[25]。目前该药物腹泻的发生率为44%，皮疹的发生率为20%，皮肤瘙痒等发生率为16%，药物不良反应的发生与药物剂量大小呈正相关。根据现有的研究结果，250 mg bid和300mg bid剂量显示出良好的作用效果和安全性，是未来针对艾维替尼临床Ⅱ期研究的推荐剂量。

2.4.5 其他第3代EGFR-TKI药物 目前处于临床及临床研究阶段的还有ASP8273、EGF816、AZD3759等第3代EGFR-TKI药物。研究共计纳入110例患者，纳入标准为患者均接受过EGFR-TKI治疗且EGFR突变阳性，治疗方法为给予不同剂量的ASP8273，结果显示，300 mg ASP8273组患者的PFS为6个月，ORR为31%，结果显示，ASP8273具有较好的治疗作用，同时也表现出一定的稳定性、耐受性及安全性[26]。目前进行了关于ASP8273应用的大样本研究，采用300 mg/d对患者进行治疗，纳入样本数为600，属于随机Ⅲ期的临床研究(SOLAR)。EGF816正在进行Ⅰ期临床研究，阶段性的研究结果显示[27]：经过筛选纳入患者，选用不同剂量的EGF816进行治疗，经过不同剂量EGF816治疗的所有患者，总ORR达到46.9%，总中位PFS达到9.7个月，药物相关不良反应以皮疹腹泻为主，与其他种类药物类似，患者的耐受性较好，不良反应程度较轻。AZD3759是一种口服的可逆性EGFR突变抑制剂，能够穿透血脑屏障，提高脑脊液、血液内游离药物浓度。AZD3759相关临床研究结果提示[28]，AZD3759能够维持机体脑-软脑膜转移，保持机体内部抗肿瘤活性的活跃度，脑脊液和血浆比为1∶1。Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究显示，AZD3759推荐的最佳使用剂量为200 mg bid，治疗效果显著，没有出现中枢神经方面的不良反应，说明AZD3759具有治疗终末期脑转移的能力，给此类患者带来了新的治疗方法。

2.5 第4代EGFR抑制剂 EAI045主要是针对T790M突变和C797S突变而作用的变构抑制剂。相关研究显示，EAI045能够作用机体二聚体缺陷的EGFR突变，使其获得更强的活性[29]。EAI045与西妥昔单抗联合应用，西妥昔单抗能够阻止EGF与配体结合，阻断EGFR二聚体化的单抗，而EAI045能够抑制具有L858R/T790M突变的Ba/F3细胞系的增殖。L858R/T790M突变的肺癌转基因小鼠模型采用EAI045进行治疗研究，研究采用随机对照方法，分别分为西妥昔单抗组、EAI045组和联合治疗组，研究显示，联合治疗组小鼠肿瘤消退明显，EAI045组和西妥昔单抗组未见明显疗效。针对L858R/T790M/C797S突变细胞系小鼠模型的治疗出现了相似的结果，说明EAI045联合西妥昔单抗能够有效克服T790M/C797S突变而产生的获得性耐药问题。

3 结论

第1代EGFR-TKIs已经广泛应用于临床治疗，取得了较好的临床疗效，延长了EGFR基因突变NSCLC患者的总生存期，但第1代EGFR-TKIs耐药机制及解决方法仍是目前研究的重点方向。第2代EGFR-TKIs研究相对较少，由于其疗效不及第1代EGFR-TKIs，同时不能克服耐药问题，而且不良反应发生率及相关副作用较高，所以在临床中研究较少。第3代EGFR-TKIs是目前全球研究重点，虽然药物种类较多，但美国FDA批准上市的第3代EGFR-TKIs只有奥希替尼，主要用于治疗EGFR-TKIs治疗中或治疗后出现进展并伴有EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者，能够克服患者治疗中出现的耐药问题。随着第3代EGFR-TKIs的研究不断深入，T790M突变的耐药问题的研究能够达到一个新的高度，彻底克服T790M突变成为了可以实现的目标。但第1代EGFR-TKIs的耐药机制包括T790M突变、抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变、IGF1R的过度表达、NF-κB通路的激活促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失、EGFR第2位点T790M突变、EGFR-C797S突变、MET、HER2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变等旁路激活，因此，关于第1代EGFR-TKIs耐药机制和解决办法的研究仍需要不断加深拓宽。第4代EGFR-TKI抑制剂的研究给治疗提供了新的方向，但仍需大量临床前及大样本临床研究。

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Study of EGFR gene targeted therapy for non-small cell lung cancer

ZOU Jia-yun，ZHAO Ming-fang*

(The First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most frequently diagnosed cases of lung cancer at this stage.The lack of treatment is not ideal.At present,the clinical researches focus on the EGFR gene which plays a role in the targeted therapy of NSCLC.The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKIs) is developed based on the EGFR gene and is used to treat EGFR gene mutations NSCLC patients.This paper reviews the development of the EGFR gene targeted therapy for non-small cell lung cancer.

Non-small cell lung cancer;EGFR gene;EGFR-TKIs;T790M mutation

2017-03-07

中国医科大学附属第一医院，沈阳 110001

国家重点研发计划项目(2016YFC1303800)；辽宁省科学技术计划(2014226033)

10.14053/j.cnki.ppcr.201707028

*通信作者